FCT: DQ - Dissertações de Mestrado
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- Projeto de Engenharia Conceptual de uma unidade de fabrico de produtos farmacêuticos à base de Canábis Medicinal, em PortugalPublication . Abrantes, Rita Victória; Eusébio, Mário; Vidinha, AldoA presente dissertação pretende desenvolver um Projeto Conceptual para a implementação de uma unidade de fabrico de produtos farmacêuticos à base de Canábis Medicinal, em Portugal. Com vista a resolver problemáticas como o número reduzido de unidades farmacêuticas de produção de extratos e isolados de Canábis, a falta de consistência de produtos no mercado e a ausência de produtos inovadores, este projeto perspetiva-se como uma oportunidade de negócio. O desenvolvimento do trabalho inicia-se com a análise de mercado que visa justificar a melhor localização para a implementação e construção da unidade fabril e, posterior cálculo da capacidade a instalar na fábrica, de forma a alcançar os mercados alvo de Portugal e Alemanha, assumindo um Market Share de 3,5%. Foi calculada a capacidade anual instalar, estabelecendo-se 505 kg de canabinóides por ano, vendidos sobre a forma de Isolados de CBD e Frascos de 300 ml de Nanoemulsão com 10% de CBD. Quanto ao desenvolvimento do Projeto de Engenharia Conceptual foi adotado o pro- cesso de extração com CO2 supercrítico. Pela elaboração do balanço mássico ao processo, o processamento de 25 kg de flor seca por dia, permite a produção de 1,3 kg de Cristais de CBD e 518 frascos de Nanoemulsões, diariamente. Finalizado o Projeto de Engenharia, foi calculado o investimento total, que ficará no valor de 19 Milhões de euros. O estudo conclui que o Projeto Conceptual de Implementação de uma nova unidade fabril de produção de produtos farmacêuticos à base de Canábis Medicinal tem viabilidade económica, dado que tem uma TIR de 26,63% e um VAL de 31,954,129€ Para complementar o estudo do projeto, sugere-se uma análise de risco às zonas de risco com classificação ATEX e ao perigo de contaminação cruzada.
- Enhancing Cycle life of AGM battery by studying alternative Expanders and Optimizing BaSO4 content in Negative Active MaterialPublication . Costa, Herlander Cristovão Novanio Monteiro da; Eusébio, Mário; Silva , DianaAs baterias Absorbent Glass Mat (AGM) produzidas pela EXIDE são muitas vezes utilizadas em sistemas de alimentação ininterrupta (UPS). Uma limitação fundamental desta tecnologia é o baixo ciclo de vida atribuído à degradação que afetam os materiais ativos negativos (NAM) e positivos (PAM), incluindo passivação, shedding e a perda excessiva de água. O objetivo principal da tese é aumentar em 50% o ciclo de vida da bateria, através da investigação dos aditivos alternativos no NAM. Foram estudadas quatro formulações: os produtos atuais (PA) com 0,5% de BaSO4 + Expander A, a primeira versão VT1 (1%BaSO4 + Expander A), a segunda versão VT2 (0,5% BaSO4 + Expander B) e a versão final VT3 (1%BaSO4 + Expander B). Foram desenvolvidos dois protótipos: primeiro seguiu-se o processo industrial padrão, enquanto o segundo incluiu um aumento de 1,57% no eletrólito e um programa de formação ajustado (duração superior em 1,95% e corrente reduzida em 5,4%). O resultado mostrou uma melhoria da bateria após a formação, com redução da perda de água (-7,94%) e da resistência interna (-10,84%). Foram realizados ensaios elétricos para validar as novas formulações incluindo testes de capacidade de descarga, impacto de stress a 55 °C durante 156 dias e ciclo da vida. Comparando com o produto atual (PA), o VT3 apresentou a maior capacidade de descarga (+1,25%). A 55 °C durante 156 dias, o VT3 exibiu a menor perda de água (71 g), menor aumento da resistência interna (+27%) e menor degradação da capacidade (-25%). No entanto, o VT3 apenas apresentou um aumento de 1% no ciclo de vida, enquanto as outras versões (VT1) exibiram o mesmo número de ciclos de vida que (PA).
- Desenvolvimento e validação de método analítico por GC-FID para a quantificação de terpenos em produtos de Cannabis sativa L. em ambiente GMPPublication . Abreu, João Pedro Domingos de; Bernardo, João; Eusébio, MárioA Cannabis sativa L. é uma planta muito conhecida pela sua versatilidade de utilização a nível alimentar, medicinal, cerimonial e até mesmo recreacional. Os compostos bioativos desta planta dividem-se em dois principais grandes grupos, os canabinoides e os não-canabinoides. Entre os canabinoides destacam-se o canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC), sendo o último conhecido pelos seus efeitos psicoativos. Apesar da controvérsia em relação ao uso ilícito, a canábis tendo vindo a demonstrar a sua utilidade e pertinência a nível medicinal para o tratamento de sintomatologia associada a diversas doenças como o Parkinson, anorexia ou cancro. Em relação aos não-canabinoides, os terpenos são uma classe de bastante interesse pelas suas propriedades sensoriais com grande influência no perfil aromático das inflorescências desta planta medicinal. Neste trabalho, foi desenvolvido um método analítico baseado em cromatografia gasosa com deteção por ionização em chama (GC-FID) para a identificação e quantificação de terpenos em inflorescências de canábis. Como expectável, constatou-se que parâmetros como o volume de injeção, a concentração da amostra, o comprimento da coluna e a temperatura do forno influenciam significativamente os resultados cromatográficos O método foi validado com sucesso para 29 dos 30 terpenos estudados, em conformidade com as orientações do Conselho Internacional para Harmonização dos Requisitos Técnicos de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH Q2 (R2)). Demonstrou cumprir os critérios estabelecidos para especificidade, linearidade, exatidão, recuperação, robustez, limite de quantificação, precisão, estabilidade das amostras e das soluções padrão, adequabilidade do sistema e ausência de efeito carry-over. A validação do método permitiu a sua implementação na rotina do laboratório de Controlo de Qualidade de uma Indústria Farmacêutica para análise de controlo de qualidade de produtos de canábis medicinal.
- Nanoparticle Formulation and Optimization for Macrophage Repolarization in CancerPublication . Silva, Ana Rita Fialho da; Soenen, Stefaan; Baptista, PedroCancer is a disease with a high mortality rate, and current treatment approaches are associated with several limitations. Despite advancements in novel treatments such as immunotherapy, gene therapy, and nanomedicine, success rates remain low. In this thesis, the use of a polymeric nanoparticle encoding for the Interferon Regulatory Factor 5 (IRF5) is proposed to induce macrophage repolarization from an anti-inflammatory to a pro-inflamma- tory stage. Additionally, nanoparticle biomimetic coating was explored for targeted delivery and cyto- toxicity reduction. Nanoparticle synthesis and characterization were evaluated, as well as in vitro as- sessment of nanoparticle cytotoxicity, transfection efficiency, uptake, and macrophage repolarization. Highly Branched Poly (β-amino ester)s (HPAEs) polymer synthesis was confirmed by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy. In addition, HPAEs showed a strong buffering capacity be- tween pH 4.5 to 7.5. Nanoparticles were synthesized using HPAEs polymer and Dynamic Light Scat- tering (DLS) and Electrophoretic Light Scattering (ELS) analysis were performed, obtaining nanoparti- cles with a diameter size between ≈168 nm to ≈189 nm, and a zeta potential of +41.5 mV to +43.1 mV, showing successful nanocomplex formation. HPAEs-pDNA nanoparticles remained stable for three days in Milli-Q water. In vitro analysis indicates that the HPAEs polymer was cytotoxic to both CT26 and RAW 264.7 cell lines, reducing cell viability by 50-80% at the highest polymer dose. Transfection was successful for CT26 cell line, obtaining ≈55% of transfection efficiency. Both cell lines exhibited a nanoparticle uptake above 90%. The biomimetic coating attempts did not result in stable HPAEs–pDNA nanoparticles, and the cytotoxicity of this nano-system was not reduced. However, preliminary results using the Ignite microfluidic device show that this platform may be suitable for achieving a consistent coating. These findings suggest that HPAEs-pDNA nanoparticles exhibit strong cellular uptake and proper- ties consistent with effective endosomal escape. Although the biomimetic coating strategy requires fur- ther optimization, these results demonstrate the potential of the Ignite microfluidic system to achieve successful nanoparticle coating and to serve as platform for macrophage repolarization approaches.
- LUTEIN AND CAROTENOID EXTRACTION USING DEEP EUTECTIC SOLVENTS FOR THERAPEUTIC APPLICATIONS IN OCULAR DISEASESPublication . Molchanov, Alina; Gameiro, Ana; Paiva, AlexandreAge-related ocular diseases such as macular degeneration are closely linked to oxidative stress, highlighting the therapeutic importance of dietary carotenoids such as lutein. However, their extraction traditionally relies on organic solvents (ethanol, methanol, hexane), which pre- sent limitations in terms of efficiency, selectivity, and sustainability. Deep Eutectic Systems (DES) have emerged as green alternatives, offering tunable polarity, biocompatibility, and po- tential as multifunctional systems that combine extraction with delivery. This thesis investigated hydrophilic and hydrophobic DES for the extraction of lutein from kale (Brassica oleracea var. acephala), with a focus on their potential application in ocular disease prevention and therapy. The study demonstrated that DES can effectively extract lu- tein and that the obtained extracts are compatible with retinal cells, supporting their potential use in ocular health applications. Quantification revealed that lutein recovery with DES was markedly superior to con- ventional solvents, reaching 21.8 ± 3.3 mg/g kale for Bet:Eg (1:3) and 18.4 ± 4.3 mg/g kale for Bet:Pg (1:4), compared with only 1.7 mg/g kale obtained with ethanol:water (80:20, v/v). In contrast, ethanol:water achieved the highest total phenolic content (20.0 ± 2.9 mg GAE/g kale). Nevertheless, DES extracts displayed stronger reducing power (FRAP) and comparable radi- cal-scavenging capacity (DPPH), suggesting enrichment in distinct phenolic subclasses alon- gside carotenoids. Cytotoxicity assays in ARPE-19 retinal pigment epithelial cells confirmed that chlorophyll-free DES extracts were non-cytotoxic at concentrations up to 100 mg/mL, far above the micromolar doses relevant for ocular delivery. Taken together, these findings demonstrate that DES act as efficient and biocompatible extraction platforms, yielding higher lutein recoveries and antioxidant-rich extracts. Future work should focus on HPLC profiling of carotenoids, cytotoxicity testing of neat DES, and further exploration of biphasic systems. Overall, this study establishes DES as sustainable and clinically relevant solvents for carotenoid recovery, supporting their potential use in ocular formulations for retinal disease prevention.
- Pilot-Scale Production of PHA from Apple Pulp Waste: Impact of Purge Timing and Feeding StrategyPublication . Ventura, Diogo dos Santos Feliciano de Sousa; Lourenço, Nídia; Matos, MarianaPolyhydroxyalkanoates (PHAs) are bioplastics produced by microorganisms, with proper- ties similar to those of conventional plastics, but with less environmental impact. Their inno- vative production uses mixed microbial cultures (MMCs) fed with waste, divided into three stages: (i) acidogenesis of the substrate, (ii) microbial selection in a sequencing batch reactor (SBR) under conditions of feast/famine, and (iii) accumulation in a reactor, where high PHA contents are achieved. This last stage is an obstacle due to high carbon requirements and costs. The objective of this work was to develop strategies to maximize productivity and polymer content, reducing or avoiding accumulation. Two approaches were tested: purging the SBR after feast to obtain biomass richer in PHA or purging after feast with doubling of the organic load, comparing them to the traditional strategy of purging after famine. The first strategy proved the most effective, it increased biomass productivity (1.66 ± 0.02 vs. 1.3 ± 0.1 g-Xa/(L·d) in the traditional strategy), global PHA productivity (1.47 ± 0.2 vs. 1.18 ± 0.01 g-PHA/(L·d)), and global yield (0.30 vs. 0.19 g-CODPHA/g-CODFPs). This allowed the SBR to be purged with biomass richer in PHA without compromising biomass productivity, lead- ing to a more efficient process. In contrast, the two-pulse feast strategy required substantially higher carbon input in the SBR to increase PHA content. Although biomass productivity increased (2.09 ± 0.04 g-Xa/(L·d)), global yield decreased (0.21 g-CODPHA/g-CODFPs), since the additional carbon consumed for biomass growth did not compensate for the benefits of reducing the need for an accumulation reactor. In conclusion, the purging after feast strategy constitutes a more sustainable and cost-effec- tive alternative to the conventional process, reducing carbon consumption and minimizing the need for a separate accumulation stage.
- Synthesis of Compounds Containing a 1,3-Diazo Spacer with Potential MTDL Capacity and As-sessment of their Activity on Biological TargetsPublication . Braga, Bernardo Miguel Mendonça de Medeiros; Ferreira, LuísaAlzheimer's disease (AD) is a complex, multifactorial neurodegenerative disorder for which the prevailing "One target, one drug" approach has shown limited efficacy. The Multi-Target-Directed-Ligand (MTDL) drug design strategy offers a promising alternative by devel-oping compounds capable of single-handedly modulating multiple pathological pathways. This work explores the synthesis and preliminary biological evaluation of a library of novel compounds designed as potential MTDLs for AD. The main strategy focused on the hydrolysis of bicyclic amidines (DBN and DBU), as well as the monocyclic amidine 1,2-dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (DmTHP) to generate a structure with a 1,3-diazo spacer. Using tacrine as the model-drug, these spacers were functionalized with aromatic moieties (e.g., anthracene, acridine, pyridine) through a one-pot reductive amination protocol to yield secondary amines, with an amide group on the second terminal of the 1,3-diazo spacer, which underwent further N-alkylation with propargyl or benzyl bromide to obtain tertiary amines. Building on previous work in our research group, the hydrolysis of DmTHP was monitored by 1HNMR spectroscopy to reveal optimal conditions for ring opening. The structures of all synthesized compounds (BB1-BB9 and their alkylated derivatives) were confirmed by spectroscopic techniques (FTIR, NMR, MS). The synthetic efficiency varied considerably, with the initial reductive amination steps generally returning high yields (47-96%), while the alkylation reactions proved challenging, resulting in low to moderate yields (10-61%) and often failing to reach completion. Preliminary enzymatic assays based on Ellman's method were conducted to assess the inhibitory activity against acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). De-spite the promising results when testing with BuChE, the assays with AChE reveal that further optimization is necessary for accurate kinetic analysis. Overall, this study successfully estab-lishes a synthetic pathway for obtaining novel 1,3-diazo spacer compounds and provides a foundation for the future development of MTDLs targeting cholinergic dysfunction and other pathologies in Alzheimer's disease.
- ACV de membranas catalíticas porosas aplicadas a processos avançados de biorrefinariaPublication . Botelho, José Marques; Lapa, Nuno; Matos, InêsEste trabalho analisa a sustentabilidade ambiental do uso de carvão ativado com origem em biomassa lenhocelulósica, incorporado em membranas poliméricas, como catalisador heterogéneo em processos típicos de biorrefinaria, nomeadamente na reação de esterificação do ácido levulínico com etanol, com o objetivo de produzir Levulinato de Etilo (LE). O LE é um aditivo renovável para biocombustíveis. A motivação prende-se com a procura de alternativas mais sustentáveis e reutilizáveis aos catalisadores convencionais, como o ácido sulfúrico, para uso em biorrefinarias. A metodologia baseia-se na Avaliação do Ciclo de Vida (ACV), realizada com o software openLCA (v2.1.0) e a base de dados ecoinvent 3.9.1, com aplicação do método ReCiPe (H) 2016, ao nível de indicadores intermédios, para três categorias ambientais: Potencial de Aquecimento Global (PAG), Potencial de Eutrofização de Água Doce (PEA) e Potencial de Acidificação do Solo (PAS). A análise abrange o uso de dois catalisadores: uso de ácido sulfúrico (convencional), carvão ativado em dispersão ou suportado em membrana de álcool polivinílico (PVA). Os resultados mostram que o uso de carvão ativado suportado em membranas de PVA, especialmente quando reutilizado em ciclos sucessivos, reduz significativamente os impactes ambientais comparativa-mente ao cenário convencional. O cenário mais favorável (membrana reutilizada por cinco ciclos) demonstrou reduções superiores a 50% em todas as categorias de impacte analisadas. Conclui-se que o uso de membranas catalíticas com carvão ativado de biomassa local é uma estratégia viável e mais sustentável, com potencial para fortalecer a economia circular e reduzir o impacte ambiental de catalisadores e de biocombustíveis. O estudo sugere aprofundar a avaliação económica e explorar o scale-up desta tecnologia.
- Study of ionic effects in polyelectrolytes by multinuclear NMRPublication . Cardoso, Isabel Filomena de Carvalho Ramos; Martinho, Ricardo; Corvo, MartaPolieletrólitos são polímeros compostos por unidades repetidas de um tipo de elétrodo. Eles são aplicáveis na área de biomedicina na entrega de fármacos, na indústria cosmética, em engenharia de tecidos, e no fabrico de materiais devido ao comportamento eletrostático. São classificados como poliácidos e polibásicos. Este trabalho foca nos polieletrólitos polibásicos, compostos por grupos que contêm carga positiva nos monómeros. A natureza policatiónica dos polieletrólitos como as polietilenoimina (PEI) e polialimina (PAH), torna estes compostos eficientes para sistemas de entrega de fármacos e entrega de genes. O comportamento electrostático desses polieletrólitos é dependente do pH, influenciando o estado de protonação. Assim, este trabalho tem como objetivo investigar o potencial electrostático dessas polieletrólitos a partir da titulação potenciométrica, e da ressonância magnética nuclear (RMN), complementando com a dinâmica molecular. Este trabalho estudou a teoria de Manning na condensação dos contra iões entre as poliaminas com diferente contra iões, os contra iões foram selecionados a partir da série de Hof- meister. Além disso, foi analisado um caso de aplicação da capacidade do PEI para regulação de pH – a adsorção e libertação do azul metileno (MB) como fármaco modelo usando um criogel de PEI. Este estudo demonstrou que as curvas de titulações de PEI linear e PAH são diferentes, a PEI linear apresenta elevada densidade de carga e capacidade tampão útil para entrega de fármacos. A PAH apresenta também elevada densidade de carga, mas baixa capacidade tam- pão sendo assim menos promissora para aplicações biomédicas. Com os resultados obtidos em RMN de alto campo e por Time Domain NMR (TD-NMR) concluiu-se que PEI linear tende a agregar-se quando os grupos aminas estão protonados, mas PAH mostrou um comportamento diferente agregando-se quando os grupos aminas estão desprotonados, e este resultado é sustentado pela dinâmica molecular. A RMN multinuclear dos contra iões revelou interações intermoleculares dos iões halogenados com PEI linear e PAH. A dinâmica molecular confirmou condensação dos contra iões entre os iões halogenados, apesar que nem todos parâmetros experimentais foram reprodutivos. Por fim, o criogel de PEI mostrou eficiência na regulação de pH para adsorção de azul metileno, mas fraca libertação.
- PHOTOCATALYTIC METHODS FOR THE SYNTHESIS OF INDOLE DERIVATIVESPublication . Vilela, Gonçalo Higino; Vale, João; Branco, PaulaThe indole moiety is one of the most extensively studied heterocycles in organic chem- istry due to its prevalence in natural products, pharmaceuticals, agrochemicals, and a wide range of bioactive compounds. Despite this, traditional methods for the synthesis of indoles, such as the Fischer, Bartoli, and Leimgruber-Batcho reactions as well as many other estab- lished approaches, suffer from major drawbacks, including the need for harsh conditions, the use of expensive, toxic, and difficult-to-handle reagents, and limited functional group toler- ance. Therefore, the development of more sustainable, efficient, and versatile methodologies for the preparation of these scaffolds remains a key objective in synthetic chemistry. In this work, a novel visible light-mediated strategy was developed for the synthesis of 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles starting from furfural, a widely available and easily pro- duced industrial chemical. Furfural can be directly obtained from biomass waste, and its con- version into value-added products has been extensively investigated by our research group. The synthetic route begins with the conversion of furfural into trans-4,5-diamino-cyclo- pent-2-enones (DCPs) via a Nazarov-type electrocyclization. Subsequent catalytic hydrogena- tion and β-amine elimination afford α-enaminones, which serve as key intermediates for the photochemical step. Unpon blue light irradiation and in the presence of 3DPAFIPN photocata- lyst, these α-enaminones undergo oxidative photocyclization, yielding the indole derivatives. The scope study shows consistent isolated yields around 38–53% across diverse substit- uents, while strong electron-withdrawing groups (–CF₃, –CN) give lower yields (20% and 27%) with incomplete conversion. Enaminones with secondary amines did not work under these conditions and attempts to use protection or alkylation to broaden the scope were also unsuc- cessful. Optimization studies evaluated the impact of photocatalyst type, solvent, atmospheric conditions, reaction concentration, and the presence of different additives on reaction perfor- mance. The reaction required molecular oxygen for efficient conversion, as yields decreased significantly under inert atmospheres. Preliminary mechanistic studies combined cyclic voltammetry data with literature elec- tronic potentials, pointing toward energy transfer (EnT) as the most likely pathway.