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Publicação
Otimização do método de produção de Oxitetraciclina Cálcica e Limeciclina: Downscale dos processos industriais e desenvolvimento de novo método analítico
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Resumo(s)
A oxitetraciclina cálcica e a Limeciclina são ingredientes farmacêuticos ativos (API) produzidos na Cipan, possuindo processos de fabrico muito semelhantes entre si, sendo a precipitação o passo crítico nas respetivas sínteses.
Um dos principais objetivos deste projeto visa à otimização da síntese de oxitetraciclina cálcica de forma a obter valores percentuais de cálcio estáveis, dentro dos limites de especificação. Foram estudadas as seguintes variáveis: tempo de adição de solução precipitante durante a precipitação, eliminação de uma das etapas do processo e redução da concentração de solução precipitante adicionada. Verificou-se que adições mais lentas conduzem a uma menor percentagem de cálcio no produto, que a eliminação da etapa seria economicamente viável e que a redução da concentração de solução precipitante para uma proporção estequiométrica (2:1), ou intermédia (2:1,2), seria a solução ideal para otimizar esta síntese. Foi realizado o scale-up do processo otimizado. Verificou-se que a falta de semelhança geométrica entre equipamentos e a agitação do sistema, são fatores limitantes para obtenção de resultados reprodutíveis aos laboratoriais, pois limitam o crescimento do cristal.
Relativamente à Limeciclina, tem-se verificado que se trata de um produto pouco estável. De forma a aumentar o tamanho do cristal e diminuir a humidade do produto, aumentando a sua estabilidade, foram estudadas alterações físicas ao processo padrão na etapa de precipitação: temperatura, velocidade de agitação e tempo de adição da solução precipitante. Os lotes sintetizados foram posteriormente submetidos a condições de estabilidade. Constatou-se que a estabilidade do produto não é influenciada pelos fatores estudados, nem consequentemente, pelo tamanho de grão. No entanto, a estabilidade aumenta quando a Limeciclina possui valores de humidade inferiores. Este API não provou ter natureza higroscópica, pelo que a absorção de água também não influencia a sua estabilidade.
Foi desenvolvido um novo método analítico para estudo de Limeciclina por HPLC, do qual se obtém boa separação entre picos, com resoluções superiores a 1,5 ao utilizar uma coluna C18 monolítica e um modo de eluição de gradiente. As fases móveis utilizadas recorrem apenas a três solventes, sendo ainda, compatíveis com LCMS, possibilitando a identificação de picos desconhecidos. Este método foi validado ao provar a sua especificidade, linearidade, precisão e exatidão.
Descrição
Palavras-chave
Precipitação cristalização scale-up HPLC LC-MS validação