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Publicação
Study of oxalate metabolism in a model obstructive sleep apnea
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Abstract: Nephrolithiasis and obstructive sleep apnea are prevalent conditions with significant health impacts, and their association is primarily documented epidemiologically. The European Association of Urology recently identified OSA patients as high-risk stone formers. This study explored the hypothesis that chronic intermittent hypoxia (CIH), a clinical hallmark of OSA, disrupts oxalate metabolism, a key component of kidney stones, and that this disruption is regulated by the aryl hydrocarbon receptor (AhR). Additionally, the study investigated the profile of thiols in nephrolithiasis, focusing on cystine, another component of stones, which had not been previously addressed. Using an animal model of CIH, we investigated how CIH affects oxalate production and excretion, and the role of AhR in this context, using a pharmacological approach. The study also evaluated urinary thiol profiles in nephrolithiasis patients, considering variations related to age, sex - given the higher prevalence in men of both pathologies and comorbidities such as DM and arterial hypertension. Key findings indicated that CIH altered oxalate metabolism, potentially through tissue-specific mechanisms. In both the liver and kidney, CIH impacted enzymes involved in oxalate production, such as HAO1 and LDHA. In the kidney, CIH affected SLC transporters, which can influence the excretion of organic acids. Pharmacological interventions with an AhR antagonist revealed differential gene regulation of oxalate metabolism under CIH conditions compared to normoxia. Indirect modulation of AhR also showed similar trends for two targets in oxalate metabolism. A significant variability in urinary thiol profiles (Glutathione, Cysteinylglycine, a surrogate of N acetylated cysteine disulfides, Cysteine) among nephrolithiasis patients was observed, with differences linked to sex. This research provides novel, preliminary mechanistic insights into how CIH affects oxalate metabolism and mechanistic linkers in nephrolithiasis secondary to OSA. The findings underscore the importance of understanding CIH-induced metabolic disruptions and offer new perspectives for future innovation in kidney stone field.
Resumo: A nefrolitíase e a apneia obstrutiva do sono (SAOS) são condições prevalentes com impactos significativos na saúde, e a sua associação está documentada principalmente a nível epidemiológico. A Associação Europeia de Urologia identificou recentemente os doentes com SAOS como formadores de cálculos de alto risco. Este estudo explorou a hipótese de que a hipóxia crónica intermitente (CIH), uma caraterística clínica da SAOS, perturba o metabolismo do oxalato, um componente chave dos cálculos renais, e que esta perturbação é regulada pelo recetor de hidrocarbonetos arilo (AhR). Além disso, o estudo investigou o perfil dos tióis na nefrolitíase, com foco na cistina, outro componente dos cálculos, que não havia sido abordado anteriormente. Usando um modelo animal de CIH, investigamos como a CIH afeta a produção e excreção de oxalato, e o papel do AhR neste contexto, usando uma abordagem farmacológica. O estudo também avaliou os perfis de tióis urinários em pacientes com nefrolitíase, considerando variações relacionadas à idade e sexo dada a maior prevalência em homens de ambas as patologias e comorbidades como DM e hipertensão arterial. Os principais resultados indicaram que a CIH alterou o metabolismo do oxalato, potencialmente através de mecanismos específicos dos tecidos. Tanto no fígado como no rim, a CIH afetou as enzimas envolvidas na produção de oxalato, como a HAO1 e a LDHA. No rim, a CIH afetou os transportadores SLC, que podem influenciar a excreção de ácidos orgânicos. As intervenções farmacológicas com um antagonista AhR revelaram uma regulação genética diferencial do metabolismo do oxalato em condições de CIH em comparação com a normoxia. A modulação indireta do AhR também mostrou tendências semelhantes para dois alvos no metabolismo do oxalato. Foi observada uma variabilidade significativa nos perfis de tióis urinários (glutatião, cisteinilglicina, um substituto dos dissulfuretos de cisteína N-acetilados, cisteína) entre os doentes com nefrolitíase, com diferenças relacionadas com o sexo. Esta investigação fornece novos conhecimentos mecanicistas preliminares sobre a forma como a CIH afeta o metabolismo do oxalato e os mecanismos de ligação na nefrolitíase secundária à SAOS. Os resultados sublinham a importância de compreender as perturbações metabólicas induzidas pela CIH e oferecem novas perspetivas para futuras inovações no domínio do cálculo renal.
Resumo: A nefrolitíase e a apneia obstrutiva do sono (SAOS) são condições prevalentes com impactos significativos na saúde, e a sua associação está documentada principalmente a nível epidemiológico. A Associação Europeia de Urologia identificou recentemente os doentes com SAOS como formadores de cálculos de alto risco. Este estudo explorou a hipótese de que a hipóxia crónica intermitente (CIH), uma caraterística clínica da SAOS, perturba o metabolismo do oxalato, um componente chave dos cálculos renais, e que esta perturbação é regulada pelo recetor de hidrocarbonetos arilo (AhR). Além disso, o estudo investigou o perfil dos tióis na nefrolitíase, com foco na cistina, outro componente dos cálculos, que não havia sido abordado anteriormente. Usando um modelo animal de CIH, investigamos como a CIH afeta a produção e excreção de oxalato, e o papel do AhR neste contexto, usando uma abordagem farmacológica. O estudo também avaliou os perfis de tióis urinários em pacientes com nefrolitíase, considerando variações relacionadas à idade e sexo dada a maior prevalência em homens de ambas as patologias e comorbidades como DM e hipertensão arterial. Os principais resultados indicaram que a CIH alterou o metabolismo do oxalato, potencialmente através de mecanismos específicos dos tecidos. Tanto no fígado como no rim, a CIH afetou as enzimas envolvidas na produção de oxalato, como a HAO1 e a LDHA. No rim, a CIH afetou os transportadores SLC, que podem influenciar a excreção de ácidos orgânicos. As intervenções farmacológicas com um antagonista AhR revelaram uma regulação genética diferencial do metabolismo do oxalato em condições de CIH em comparação com a normoxia. A modulação indireta do AhR também mostrou tendências semelhantes para dois alvos no metabolismo do oxalato. Foi observada uma variabilidade significativa nos perfis de tióis urinários (glutatião, cisteinilglicina, um substituto dos dissulfuretos de cisteína N-acetilados, cisteína) entre os doentes com nefrolitíase, com diferenças relacionadas com o sexo. Esta investigação fornece novos conhecimentos mecanicistas preliminares sobre a forma como a CIH afeta o metabolismo do oxalato e os mecanismos de ligação na nefrolitíase secundária à SAOS. Os resultados sublinham a importância de compreender as perturbações metabólicas induzidas pela CIH e oferecem novas perspetivas para futuras inovações no domínio do cálculo renal.
Descrição
Palavras-chave
Obstructive Sleep Apnea Nephrolithiasis Chronic Intermittent Hypoxia Oxalate Metabolism Aryl Hydrocarbon Receptor Urinary Thiols Thiolome SLC transporters CH-223191 Hydroxytyrosol