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Mechanical forces during synaptic development and plasticity
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The nervous system is constantly subjected to mechanical forces exerted by the extracellular environment. During plasticity, structural adaptations are required to accommodate the new synaptic structures formed within the available extracellular space, suggesting that neurons and their environment may be dynamically co-regulated. The neuromuscular junction, comprised of motor neurons, muscles and glia, represents an excellent example of these interactions within a confined space. These cell types are embedded in the extracellular matrix, whose rigidity is partially regulated by the proteolytic activity of metalloproteinases, facilitating or hindering synaptic growth and development. Defects in synaptic transmission and plasticity can give rise to neurodevelopmental disorders, such as autism spectrum disorders and schizophrenia. The idea that mechanical properties directly regulate neuronal properties is an emerging, underexplored topic in neuroscience. Many studies examine specific pathways and their contribution to plasticity. However, an integrated view of neurons as part of a complex network is still incomplete. The 3D approach we suggest considers all cell types in the synaptic microenvironment, contributing to tackling what primes synapse loss and dysfunction in neurodevelopmental and neurodegenerative disorders.
The main objective of this project was to understand how synaptic 3D components are mechanically regulated during neuronal plasticity. We aimed to identify the primary secretors of metalloproteinases and to test and characterise the role of glial cells and integrins in synaptic bouton formation during activity. We used the Drosophila larval glutamatergic neuromuscular junction as a model synapse because it is genetically tractable and allows imaging of the synaptic components in a fully preserved 3D environment. Knocking down and overexpressing genes involved in plasticity, including metalloproteinases, integrins and glia myosin II, allowed us to identify the role of these components in the formation of new immature synaptic boutons (ghost boutons), which are a readout of structural plasticity.
Altogether, our results uncovered a possible new function for peripheral glia in regulating neuronal plasticity. Our studies will contribute with knowledge to the field of structural plasticity, and we are one step closer to tackling what primes synapse loss and dysfunction in neurodevelopmental and neurodegenerative disorders.
O sistema nervoso está constantemente sujeito a forças mecânicas exercidas pelo ambiente extracelular. Durante a plasticidade, são necessárias adaptações estruturais para acomodar as novas estruturas sinápticas formadas no espaço extracelular disponível, o que sugere que os neurónios e o seu ambiente podem ser co-regulados de forma dinâmica. A junção neuromuscular, composta por neurónios motores, músculos e glia, representa um excelente exemplo destas interações num espaço confinado. Estes tipos de células estão inseridos na matriz extracelular, cuja rigidez é parcialmente regulada pela atividade proteolítica das metaloproteinases, facilitando ou dificultando o crescimento e o desenvolvimento sináptico. Defeitos na transmissão e plasticidade sinápticas podem dar origem a perturbações do neurodesenvolvimento, tais como a perturbação do espetro do autismo e a esquizofrenia. A ideia de que as propriedades mecânicas regulam diretamente as propriedades neuronais é um tópico emergente e pouco explorado na neurociência. Muitos estudos examinam vias específicas e a sua contribuição para a plasticidade. No entanto, uma visão integrada dos neurónios como parte de uma rede complexa está ainda incompleta. A abordagem 3D que sugerimos considera todos os tipos de células no microambiente sináptico, contribuindo para a compreensão do que está na base da perda de sinapses e da disfunção em doenças de neurodesenvolvimento e neurodegenerativas. Em conjunto, os nossos resultados revelaram uma possível nova função para a glia periférica na regulação da plasticidade neuronal. Os nossos estudos contribuirão com conhecimento para o campo da plasticidade estrutural, e estamos um passo mais perto de abordar o que desencadeia a perda de sinapses e a disfunção em doenças do neurodesenvolvimento e neurodegenerativas.
O sistema nervoso está constantemente sujeito a forças mecânicas exercidas pelo ambiente extracelular. Durante a plasticidade, são necessárias adaptações estruturais para acomodar as novas estruturas sinápticas formadas no espaço extracelular disponível, o que sugere que os neurónios e o seu ambiente podem ser co-regulados de forma dinâmica. A junção neuromuscular, composta por neurónios motores, músculos e glia, representa um excelente exemplo destas interações num espaço confinado. Estes tipos de células estão inseridos na matriz extracelular, cuja rigidez é parcialmente regulada pela atividade proteolítica das metaloproteinases, facilitando ou dificultando o crescimento e o desenvolvimento sináptico. Defeitos na transmissão e plasticidade sinápticas podem dar origem a perturbações do neurodesenvolvimento, tais como a perturbação do espetro do autismo e a esquizofrenia. A ideia de que as propriedades mecânicas regulam diretamente as propriedades neuronais é um tópico emergente e pouco explorado na neurociência. Muitos estudos examinam vias específicas e a sua contribuição para a plasticidade. No entanto, uma visão integrada dos neurónios como parte de uma rede complexa está ainda incompleta. A abordagem 3D que sugerimos considera todos os tipos de células no microambiente sináptico, contribuindo para a compreensão do que está na base da perda de sinapses e da disfunção em doenças de neurodesenvolvimento e neurodegenerativas. Em conjunto, os nossos resultados revelaram uma possível nova função para a glia periférica na regulação da plasticidade neuronal. Os nossos estudos contribuirão com conhecimento para o campo da plasticidade estrutural, e estamos um passo mais perto de abordar o que desencadeia a perda de sinapses e a disfunção em doenças do neurodesenvolvimento e neurodegenerativas.
Descrição
Palavras-chave
Drosophila junção neuromuscular plasticidade forças mecânicas microambiente extracelular