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Publicação
Streamlining Dissolution Method Development – A deeper understanding of the impact of ASD formulation in the selection of dissolution medium
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Resumo(s)
The development of effective dissolution methods is crucial for poorly water-soluble Active Pharmaceutical Ingredients (APIs), particularly when formulated as Amorphous Solid Dispersions (ASDs). While most APIs on the market are crystalline with well-established solubility profiles, the use of ASDs presents unique challenges. ASDs maintain APIs in an amorphous state to prevent recrystallization and enhance solubility, but this also makes difficulties in the development of dissolution methods. The complex interactions between the drug, polymers when formulated as ASDs, surfactants, and dissolution medium must be carefully considered to ensure reliable and predictive dissolution testing.
This thesis examines the dissolution behavior of two poorly soluble APIs, Loratadine and Celecoxib, when formulated as ASDs. The study explores the impact of various surfactants and polymers on drug solubility and stability. The results indicate that Celecoxib, a neutral compound, significantly benefits from the presence of charged surfactants like Cetyltrimethylammonium Bromide (CTAB) and Sodium Dodecyl Sulfate (SDS), which enhance solubility by forming micelles and stable complexes. In contrast, Loratadine, a weak base, does not always exhibit improved solubility, even though Hydroxypropylmethylcellulose Acetate Succinate (HPMC-AS) stabilizes its amorphous state. Its interaction with surfactants like SDS and Tween 20 can sometimes hinder solubility, potentially accelerating drug crystallization.
The key contribution of this research lies in its detailed analysis of these interactions, emphasizing the need for a tailored approach to dissolution method development. Although the research does not culminate in a finalized dissolution method, it makes a significant contribution by covering unexpected interaction effects and laying the ground- work for more precise and reliable dissolution strategies in the future.
O desenvolvimento de métodos de dissolução eficazes é crucial para Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs) pouco solúveis em água, especialmente quando formulados como Dispersões Sólidas Amorfas (DSAs). Enquanto a maioria dos IFAs no mercado são cristalinos e possuem perfis de solubilidade bem estabelecidos, a utilização de DSAs apresenta desafios únicos. As DSAs mantêm os IFAs num estado amorfo para prevenir a recristalização e melhorar a solubilidade, mas isto também dificulta o desenvolvimento de métodos de dissolução. As interações complexas entre o fármaco, os polímeros quando formulados como DSAs, os surfactantes e o meio de dissolução devem ser cuidadosamente considerados para garantir testes de dissolução fiáveis e preditivos. Esta tese investiga o comportamento de dissolução de dois APIs pouco solúveis, Loratadina e Celecoxib, quando formulados como Dispersões Sólidas Amorfas (DSAs). O estudo explora o impacto de vários surfactantes e polímeros na solubilidade e estabilidade dos fármacos. Os resultados mostram que o Celecoxib, um composto neutro, beneficia signifi- cativamente da presença de surfactantes carregados como Brometo de Cetiltrimetilamónio (CTAB) e Dodecil Sulfato de Sódio (SDS), que aumentam a solubilidade ao formar micelas e complexos estáveis. Em contraste, a Loratadina, uma base fraca, nem sempre apresenta melhoria na solubilidade, apesar do Acetato Succinato de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS) estabilizar o seu estado amorfo. A interação da Loratadina com surfactantes como SDS e Tween 20 pode, por vezes, prejudicar a solubilidade, potencialmente acelerando a cristalização do fármaco. A principal contribuição desta investigação reside na sua análise pormenorizada destas interações, salientando a necessidade de uma abordagem adaptada ao desenvolvimento de métodos de dissolução. Embora a investigação não culmine num método de dissolução finalizado, dá um contributo significativo ao revelar efeitos de interação inesperados e ao estabelecer bases para estratégias de dissolução mais precisas e fiáveis no futuro.
O desenvolvimento de métodos de dissolução eficazes é crucial para Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs) pouco solúveis em água, especialmente quando formulados como Dispersões Sólidas Amorfas (DSAs). Enquanto a maioria dos IFAs no mercado são cristalinos e possuem perfis de solubilidade bem estabelecidos, a utilização de DSAs apresenta desafios únicos. As DSAs mantêm os IFAs num estado amorfo para prevenir a recristalização e melhorar a solubilidade, mas isto também dificulta o desenvolvimento de métodos de dissolução. As interações complexas entre o fármaco, os polímeros quando formulados como DSAs, os surfactantes e o meio de dissolução devem ser cuidadosamente considerados para garantir testes de dissolução fiáveis e preditivos. Esta tese investiga o comportamento de dissolução de dois APIs pouco solúveis, Loratadina e Celecoxib, quando formulados como Dispersões Sólidas Amorfas (DSAs). O estudo explora o impacto de vários surfactantes e polímeros na solubilidade e estabilidade dos fármacos. Os resultados mostram que o Celecoxib, um composto neutro, beneficia signifi- cativamente da presença de surfactantes carregados como Brometo de Cetiltrimetilamónio (CTAB) e Dodecil Sulfato de Sódio (SDS), que aumentam a solubilidade ao formar micelas e complexos estáveis. Em contraste, a Loratadina, uma base fraca, nem sempre apresenta melhoria na solubilidade, apesar do Acetato Succinato de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS) estabilizar o seu estado amorfo. A interação da Loratadina com surfactantes como SDS e Tween 20 pode, por vezes, prejudicar a solubilidade, potencialmente acelerando a cristalização do fármaco. A principal contribuição desta investigação reside na sua análise pormenorizada destas interações, salientando a necessidade de uma abordagem adaptada ao desenvolvimento de métodos de dissolução. Embora a investigação não culmine num método de dissolução finalizado, dá um contributo significativo ao revelar efeitos de interação inesperados e ao estabelecer bases para estratégias de dissolução mais precisas e fiáveis no futuro.
Descrição
Palavras-chave
Dissolution Methods Poorly water-soluble drugs Loratadine Celecoxib Surfactant interactions Polymer interactions