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Publicação
Lysosome exocytosis as a therapeutic target to impair breast cancer progression
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Orientador(es)
Resumo(s)
Breast cancer (BC) is the most frequently diagnosed type of cancer and the second leading cause of cancer-related deaths in women, with metastasis contributing substantially to poor prognosis. Metastasis formation involves acquisition of migratory and invasive capacities by cancer cells, allowing them to form secondary tumors. Previous studies indicate that lysosome exocytosis is upregulated in BC cells, leading to alterations in the tumor microenvironment and degradation of the extracellular matrix, creating favorable conditions for tumor invasion.
This project investigated the role of lysosome exocytosis in BC cell invasion. For this, we modulated key regulators of this pathway, namely RAB7A, the RAB7A effector RILP, and RAB10. Moreover, we modulated lysosome exocytosis with pharmacological compounds, including ML-SA1.
We found that the silencing of RAB7A, a crucial regulator of lysosomal trafficking, increased lysosome exocytosis and invasion of both highly invasive MDA-MB-231 and poorly invasive MCF-7 BC cell lines. Conversely, the silencing of RILP, which mediates retrograde transport of lysosomes, as well as late endosome-lysosome fusion, resulted in decreased lysosome exocytosis and invasion of highly invasive MDA-MB-231 cells. Similarly, RAB10 silencing led to reduced lysosome exocytosis and invasion of MDA-MB-231 cells. Additionally, treatment of poorly invasive MCF-7 cells, with ML-SA1 increased both lysosome exocytosis and invasion. Overall, our results show that modulating lysosome exocytosis positively impacts invasive behavior in BC cells, demonstrating a clear causality between lysosome exocytosis and BC cell invasion. This suggests that targeting lysosome exocytosis could be an effective therapeutic strategy to impair BC cell invasion and tumor progression. Future research should focus on exploring pharmacological inhibitors of lysosome exocytosis, towards the impairment of BC cell invasion, to enhance treatment efficacy and improve patient prognosis.
O cancro da mama (CM) é o tipo de cancro mais diagnosticado em mulheres, e o segundo mais mortal em todo o mundo, sendo o desenvolvimento de metástases um dos principais fatores que contribuem para um pior prognóstico. A formação de metástases envolve a aquisição de capacidades migratórias e de invasão pelas células cancerígenas, permitindo-lhes formar tumores secundários. Estudos indicam que a exocitose de lisossomas é um mecanismo que se encontra exacerbado em células de CM, induzindo alterações no microambiente tumoral, e degradando a matriz extracelular, criando assim condições favoráreis para as células cancerigenas invadirem. Neste projeto, o nosso objetivo foi investigar o papel da exocitose de lisossomas na capacidade invasiva de células de CM, através da modulação de proteínas reguladoras desta via, nomeadamente, RAB7A e o seu efector RILP e RAB10, bem como através do tratamento com compostos farmacológicos, incluindo ML-SA1. Os nossos resultados revelaram que após o silenciamento de RAB7A, um regulador de tráfego lisosomal, os níveis de exocitose de lisosomas aumentaram, bem como a percentagem de invasão das células altamente invasivas MDA-MB-231 e das pouco invasivas MCF-7. Por outro lado, ao silenciar o efector RILP, que está envolvido no transporte retrógrado de lisossomas e na fusão entre endosomas tardios e lisossomas, observámos uma diminuição na exocitose de lisossomas e na capacidade de invasão das células MDA-MB-231. Por sua vez, o silenciamento da RAB10 levou ao mesmo fenótipo, observando-se diminuição tanto de exocitose de lisosomas como de invasão. No geral, todos estes reguladores demonstraram ter um papel na regulação de exocitose de lisosomas, modulando a capacidade de invasão das células de CM. Além disso, o tratamento de células MCF-7, com o composto ML-SA1, levou a um aumento de exocitose de lisosomas e de invasão. Estes resultados demonstram que a exocitose de lisossomas impacta positivamente a invasão das células de CM, levando a alterações no comportamento invasivo, demonstrando uma relação de causalidade entre estes dois processos e sugerindo o potencial da exocitose de lisossomas como um alvo terapêutico para diminuir a capacidade invasiva de células de CM. Em estudos futuros, será importante identificar fármacos com capacidade de inibir a exocitose de lisossomas, como uma estratégia para diminuir a invasão de tumores, melhorando o prognóstico dos pacientes e a sua sobrevivência.
O cancro da mama (CM) é o tipo de cancro mais diagnosticado em mulheres, e o segundo mais mortal em todo o mundo, sendo o desenvolvimento de metástases um dos principais fatores que contribuem para um pior prognóstico. A formação de metástases envolve a aquisição de capacidades migratórias e de invasão pelas células cancerígenas, permitindo-lhes formar tumores secundários. Estudos indicam que a exocitose de lisossomas é um mecanismo que se encontra exacerbado em células de CM, induzindo alterações no microambiente tumoral, e degradando a matriz extracelular, criando assim condições favoráreis para as células cancerigenas invadirem. Neste projeto, o nosso objetivo foi investigar o papel da exocitose de lisossomas na capacidade invasiva de células de CM, através da modulação de proteínas reguladoras desta via, nomeadamente, RAB7A e o seu efector RILP e RAB10, bem como através do tratamento com compostos farmacológicos, incluindo ML-SA1. Os nossos resultados revelaram que após o silenciamento de RAB7A, um regulador de tráfego lisosomal, os níveis de exocitose de lisosomas aumentaram, bem como a percentagem de invasão das células altamente invasivas MDA-MB-231 e das pouco invasivas MCF-7. Por outro lado, ao silenciar o efector RILP, que está envolvido no transporte retrógrado de lisossomas e na fusão entre endosomas tardios e lisossomas, observámos uma diminuição na exocitose de lisossomas e na capacidade de invasão das células MDA-MB-231. Por sua vez, o silenciamento da RAB10 levou ao mesmo fenótipo, observando-se diminuição tanto de exocitose de lisosomas como de invasão. No geral, todos estes reguladores demonstraram ter um papel na regulação de exocitose de lisosomas, modulando a capacidade de invasão das células de CM. Além disso, o tratamento de células MCF-7, com o composto ML-SA1, levou a um aumento de exocitose de lisosomas e de invasão. Estes resultados demonstram que a exocitose de lisossomas impacta positivamente a invasão das células de CM, levando a alterações no comportamento invasivo, demonstrando uma relação de causalidade entre estes dois processos e sugerindo o potencial da exocitose de lisossomas como um alvo terapêutico para diminuir a capacidade invasiva de células de CM. Em estudos futuros, será importante identificar fármacos com capacidade de inibir a exocitose de lisossomas, como uma estratégia para diminuir a invasão de tumores, melhorando o prognóstico dos pacientes e a sua sobrevivência.
Descrição
Palavras-chave
Breast cancer Lysosome Exocytosis Cell Invasion