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Publicação
Using a 3D Cardiac Model Derived from hPSC to Study Heart Developmental Toxicity
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Orientador(es)
Resumo(s)
The increasing reliance on medications during pregnancy, driven by later pregnancies and rising maternal health issues, requires effective preclinical evaluation of drug safety. Current drug safety assessments often lack reliable humanized models, highlighting the need for in vitro systems that accurately reflect human developmental processes. This study utilizes human-induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived cardiac organoids to explore the teratogenic effects of known teratogens, specifically thalidomide and valproic acid, during cardiac development. By demonstrating its utility in detecting the impacts of these
compounds on mesendoderm specification and later effect on cardiomyocytes, this model aims to establish itself as a valuable tool for the preclinical evaluation of potential drug candidates. The findings indicate that thalidomide disrupts mesodermal proliferation and impairs both morphology and functionality of cardiac organoids, while valproic acid interferes with the specification of both mesoderm and endoderm. This model represents a significant advancement in understanding drug-induced cardiotoxicity and offers insights into the underlying mechanisms of teratogenicity. Future work should focus on RNA sequencing to elucidate the genes involved in the disruption of mesendoderm specification, thus advancing the molecular understanding of how drug-induced toxicity manifests during cardiac development.
A crescente necessidade de medicamentos durante a gravidez, impulsionada por gravidezes mais tardias e problemas de saúde materna, exige uma avaliação pré-clínica eficaz para maior segurança na toma dos medicamentos. As avaliações atuais da segurança dos medicamentos carecem de modelos humanizados fiáveis, o que realça a necessidade de sistemas in vitro que reflitam com precisão os processos de desenvolvimento humano. Este estudo utiliza organóides cardíacos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas humanas para explorar os efeitos teratogénicos de agentes teratogénicos conhecidos, especificamente a talidomida e o ácido valpróico, durante o desenvolvimento cardíaco. Ao demonstrar a sua utilidade na deteção dos impactos destes compostos na especificação da mesendoderme e posterior efeito nos cardiomiócitos, este modelo pretende estabelecer-se como uma ferramenta valiosa para a avaliação pré-clínica de potenciais candidatos a fármacos. Os resultados indicam que a talidomida perturba a proliferação mesodérmica e prejudica tanto a morfologia como a funcionalidade dos organóides cardíacos, enquanto o ácido valpróico interfere com a especificação tanto da mesoderme como da endoderme. Este modelo representa um avanço significativo na compreensão da cardiotoxicidade induzida por fármacos e oferece uma perspetiva dos mecanismos subjacentes à teratogenicidade. O trabalho futuro deve centrar-se na sequenciação de RNA para elucidar os genes envolvidos na perturbação da especificação da mesendoderme, avançando assim na compreensão molecular de como a toxicidade desencadeada por fármacos se manifesta durante o desenvolvimento cardíaco
A crescente necessidade de medicamentos durante a gravidez, impulsionada por gravidezes mais tardias e problemas de saúde materna, exige uma avaliação pré-clínica eficaz para maior segurança na toma dos medicamentos. As avaliações atuais da segurança dos medicamentos carecem de modelos humanizados fiáveis, o que realça a necessidade de sistemas in vitro que reflitam com precisão os processos de desenvolvimento humano. Este estudo utiliza organóides cardíacos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas humanas para explorar os efeitos teratogénicos de agentes teratogénicos conhecidos, especificamente a talidomida e o ácido valpróico, durante o desenvolvimento cardíaco. Ao demonstrar a sua utilidade na deteção dos impactos destes compostos na especificação da mesendoderme e posterior efeito nos cardiomiócitos, este modelo pretende estabelecer-se como uma ferramenta valiosa para a avaliação pré-clínica de potenciais candidatos a fármacos. Os resultados indicam que a talidomida perturba a proliferação mesodérmica e prejudica tanto a morfologia como a funcionalidade dos organóides cardíacos, enquanto o ácido valpróico interfere com a especificação tanto da mesoderme como da endoderme. Este modelo representa um avanço significativo na compreensão da cardiotoxicidade induzida por fármacos e oferece uma perspetiva dos mecanismos subjacentes à teratogenicidade. O trabalho futuro deve centrar-se na sequenciação de RNA para elucidar os genes envolvidos na perturbação da especificação da mesendoderme, avançando assim na compreensão molecular de como a toxicidade desencadeada por fármacos se manifesta durante o desenvolvimento cardíaco
Descrição
Palavras-chave
3D cardiac models Human induced pluripotent stem cells Cardiomyocytes Mesoderm/Endoderm specification Thalidomide Valproic acid