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Publicação
Development of Generic Topical Corticosteroid Formulation using the Quality by Design Approach
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Resumo(s)
Semi-solids are the most frequently used topical pharmaceutical dosage forms. Among the diverse formulations, creams continue to be the most extensively researched and developed as viable systems for delivering drugs to the skin. The primary goals of this study were the pharmaceutical development and characterization of a generic topical formulation containing betamethasone dipropionate (0.064 wt.%), with qualitative (Q1), quantitative (Q2), microstructure (Q3) and performance (Q4) equivalence with Diprosone cream, the reference-listed drug.
To meet the quality objectives of the generic product, the Quality by Design (QbD) approach was implemented. The critical material and process parameters are directly related to the critical quality attributes of the product. By developing a comprehensive understanding of both the product and the process, it is possible to significantly reduce the inherent variability, thereby improving quality, reducing risk and enhancing productivity.
Following a risk assessment of the main factors that affect the critical quality attributes of the cream, a central composite design (CCD) was implemented with 17 experimental runs with triplicate centre points, to assess the influence of the emulsifier, emollient A and emollient B on the quality of the final product.
The Design of Experiments (DoE) formulations were characterized in terms of physicochemical properties (droplet size, pH and rheology) and product performance (drug release) regarding the reference batches. The experimental data were analysed using Design-Expert v13 software, which assessed the influence of the factors on the responses and generated three-dimensional response surface plots for all the interactions. Four optimal formulations were achieved using the Response Surface Methodology (RSM) approach to determine the content of the independent variables (liquid paraffin, petrolatum and cetomacrogol 1000) and equally analysed against the reference product batches. The In Vitro Release Test (IVRT) revealed a similarity factor of 92.4 between the drug release profiles of the reference formulation (RF) and formulation FIII (liquid paraffin (5.0 wt.%), petrolatum (19.81 wt.%), and cetomacrogol 1000 (1.0 wt.%)), resulting in a bioequivalent formulation. Moreover, formulation FIII demonstrated an apparent viscosity of 11.4 Pa.s (at 2.3 s⁻¹), a hysteresis area of 14068 Pa/s, a droplet size of 30.09 μm, and exhibited solid-like behaviour (G’ > G’’).
A generic formulation with equivalent properties to the reference formulation (RF), based on betamethasone dipropionate, was successfully obtained according to the rheological and stability evaluation. Additionally, the formulation demonstrated bioequivalence in in vitro studies.
Os semi-sólidos são as formas farmacêuticas tópicas mais comummente utilizadas. Entre as diversas formulações, os cremes continuam a ser os mais extensivamente investigados e desenvolvidos como sistemas viáveis para a administração de fármacos na pele. Os principais objetivos deste estudo foram o desenvolvimento farmacêutico e a caracterização de uma formulação tópica genérica à base de dipropionato de betametasona (0.064% (m/m)), com equivalência qualitativa (Q1), quantitativa (Q2), microestrutura (Q3) e desempenho (Q4) em relação ao creme Diprosone – medicamento de referência. De modo a assegurar o objetivo de qualidade do produto genérico, foi implementada a abordagem Quality by Design (QbD). Os parâmetros críticos do material e do processo estão diretamente relacionados com os atributos críticos de qualidade do produto. Ao desenvolver uma compreensão abrangente do produto e do processo, é possível reduzir significativamente a variabilidade inerente do sistema, melhorando assim a qualidade, reduzindo o risco e aumentando a produtividade. Após uma avaliação de risco dos principais fatores que afetam os atributos críticos de qualidade do produto, foi implementado um desenho composto central (CCD), com 17 ensaios experimentais com pontos centrais em triplicado, com o intuito de avaliar a influência do emulsionante, do emoliente A e do emoliente B na qualidade do produto final. As formulações obtidas a partir do Desenho de Experiências (DoE) foram caracterizadas em termos de propriedades físico-químicas (tamanho de gotícula, pH e reologia) e do desempenho do produto (libertação de fármaco) relativamente aos lotes de referência. Os dados obtidos foram analisados através do software Design-Expert v13 que avaliou a influência dos fatores nas respostas e gerou gráficos de superfície de resposta tridimensionais para todas as interações. Foram obtidas quatro formulações ótimas utilizando a Metodologia de Superfície de Resposta (RSM) para determinar a concentração ideal das variáveis independentes (parafina líquida, vaselina e cetomacrogol 1000), que foram igualmente analisadas em comparação com os lotes dos produtos de referências. O teste de libertação in vitro (IVRT) revelou um fator de similaridade de 92.4 entre os perfis de libertação do fármaco da RF (formulação de referência) e da FIII (parafina líquida (5.0% (m/m)), vaselina (19.81% (m/m)) e cetomacrogol 1000 (1.0% (m/m))), resultando numa formulação bioequivalente. Além disso, a formulação FIII demonstrou uma viscosidade aparente de 11.4 Pa.s (a 2.3 s-1), uma área de histerese de 14068 Pa/s, com um tamanho de gota de 30.09 μm e um comportamento viscoelástico (G’ > G’’). Uma formulação genérica à base de dipropionato de betametasona, com propriedades equivalentes às do produto de referência (PR), foi obtida com sucesso de acordo com a avaliação reológica e de estabilidade. Os resultados in vitro demonstraram a bioequivalência da formulação.
Os semi-sólidos são as formas farmacêuticas tópicas mais comummente utilizadas. Entre as diversas formulações, os cremes continuam a ser os mais extensivamente investigados e desenvolvidos como sistemas viáveis para a administração de fármacos na pele. Os principais objetivos deste estudo foram o desenvolvimento farmacêutico e a caracterização de uma formulação tópica genérica à base de dipropionato de betametasona (0.064% (m/m)), com equivalência qualitativa (Q1), quantitativa (Q2), microestrutura (Q3) e desempenho (Q4) em relação ao creme Diprosone – medicamento de referência. De modo a assegurar o objetivo de qualidade do produto genérico, foi implementada a abordagem Quality by Design (QbD). Os parâmetros críticos do material e do processo estão diretamente relacionados com os atributos críticos de qualidade do produto. Ao desenvolver uma compreensão abrangente do produto e do processo, é possível reduzir significativamente a variabilidade inerente do sistema, melhorando assim a qualidade, reduzindo o risco e aumentando a produtividade. Após uma avaliação de risco dos principais fatores que afetam os atributos críticos de qualidade do produto, foi implementado um desenho composto central (CCD), com 17 ensaios experimentais com pontos centrais em triplicado, com o intuito de avaliar a influência do emulsionante, do emoliente A e do emoliente B na qualidade do produto final. As formulações obtidas a partir do Desenho de Experiências (DoE) foram caracterizadas em termos de propriedades físico-químicas (tamanho de gotícula, pH e reologia) e do desempenho do produto (libertação de fármaco) relativamente aos lotes de referência. Os dados obtidos foram analisados através do software Design-Expert v13 que avaliou a influência dos fatores nas respostas e gerou gráficos de superfície de resposta tridimensionais para todas as interações. Foram obtidas quatro formulações ótimas utilizando a Metodologia de Superfície de Resposta (RSM) para determinar a concentração ideal das variáveis independentes (parafina líquida, vaselina e cetomacrogol 1000), que foram igualmente analisadas em comparação com os lotes dos produtos de referências. O teste de libertação in vitro (IVRT) revelou um fator de similaridade de 92.4 entre os perfis de libertação do fármaco da RF (formulação de referência) e da FIII (parafina líquida (5.0% (m/m)), vaselina (19.81% (m/m)) e cetomacrogol 1000 (1.0% (m/m))), resultando numa formulação bioequivalente. Além disso, a formulação FIII demonstrou uma viscosidade aparente de 11.4 Pa.s (a 2.3 s-1), uma área de histerese de 14068 Pa/s, com um tamanho de gota de 30.09 μm e um comportamento viscoelástico (G’ > G’’). Uma formulação genérica à base de dipropionato de betametasona, com propriedades equivalentes às do produto de referência (PR), foi obtida com sucesso de acordo com a avaliação reológica e de estabilidade. Os resultados in vitro demonstraram a bioequivalência da formulação.
Descrição
Palavras-chave
Semi-solid cream formulation generic product Quality by Design bioequivalent