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Publicação
Characterisation of peptide-based inhibitors to tackle Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)
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Resumo(s)
Abstract
Breast cancer (BC) is the second most diagnosed cancer globally and the leading cause of cancer-related mortality among women. Triple-negative breast cancer (TNBC), the most aggressive subtype, is characterized by a high metastatic potential, treatment resistance, and increased recurrence rates, highlighting the need for effective therapeutic strategies. The Frizzled 7 (FZD7) receptor, associated with the Wnt/β-catenin pathway, is overexpressed in TNBC cells and plays a crucial role in its tumorigenesis and metastasis. Based on the sequence of a monoclonal antibody (mAb) that targets FZD7, in this study, we identified and validated the peptide sequences responsible for receptor binding, which may subsequently reduce the proliferation migration of TNBC cells. Ten peptides derived from the complementarity-determining regions (CDRs) of the anti-FZD7 mAb were synthesized and assessed and their ability to inhibit the Wnt/β-catenin pathway in TNBC cells.
The peptides predominately exhibited a random coil conformation and remained stable for 24 hours. Importantly, the peptides did not reduce cell viability in TNBC cells (MDA-MB-231 and BT-20) nor erythrocytes. Among the tested peptides, those derived from the heavy chain CDR3 region of the mAb demonstrated the most significant effects, including internalization into tumour cells and alterations in cell morphology. Migration and wound healing assays confirmed an effective inhibition of cell migration. Additionally, these peptides disrupted newly forming (2-day) and mature (8-day) spheroids, ultimately indicating their potential to interfere with tumour growth and metastasis.
In conclusion, heavy chain CDR3-derived peptides effectively target the FZD7 receptor and inhibit the Wnt/β-catenin signaling pathway, positioning them as promising candidates for TNBC targeted therapy.
Resumo O cancro da mama é o segundo tipo de cancro mais diagnosticado globalmente e a principal causa de mortalidade associada ao cancro em mulheres. O subtipo mais agressivo, o cancro da mama triplo-negativo (TNBC), tem elevada capacidade metastática, resistência ao tratamento, uma taxa de recorrência aumentada, sendo que atualmente existe uma carência de estratégias terapêuticas eficazes. O recetor Frizzled 7 (FZD7), associado à via Wnt/β-catenina, está sobreexpresso em células de TNBC e desempenha um papel crucial na tumorigénese e metastatização deste subtipo. Partindo de um anticorpo monoclonal (mAbs) de ligação ao FZD7, este estudo visa avaliar experimentalmente as sequencias peptídicas responsáveis pela ligação ao recetor e que poderão ser utilizadas para diminuir a proliferação e migração de células de TNBC. Para tal, foram sintetizados dez péptidos derivados das diferentes regiões determinantes da complementaridade (CDRs) do anticorpo anti-FZD7. Seguiu-se, um estudo extensivo para avaliar a capacidade destes péptidos de inibir a via Wnt/β-catenina através da ligação ao FZD7, com o intuito de determinar o seu potencial como terapia direcionada para o TNBC. A maioria dos péptidos apresenta conformação de random coil, não sofrendo degradação em 24 horas. Os péptidos não reduziram a viabilidade celular em células tumorais nem em eritrócitos. Entre os péptidos testados, os derivados do CDR3 da cadeia pesada destacaram-se por efeitos mais pronunciados, incluindo a capacidade de internalização em células e alterações na morfologia celular. Ensaios de migração e de ferida indicaram uma inibição eficaz da migração celular. Adicionalmente, estes péptidos demonstraram impacto visível em esferoides, provocando desagregação em esferoides em formação (2 dias) e maduros (8 dias). Este estudo indica que os péptidos derivados da CDR3 se ligam ao recetor FZD7, inibindo a via Wnt/β-catenina, destacando-os como terapias promissoras para o tratamento de TNBC.
Resumo O cancro da mama é o segundo tipo de cancro mais diagnosticado globalmente e a principal causa de mortalidade associada ao cancro em mulheres. O subtipo mais agressivo, o cancro da mama triplo-negativo (TNBC), tem elevada capacidade metastática, resistência ao tratamento, uma taxa de recorrência aumentada, sendo que atualmente existe uma carência de estratégias terapêuticas eficazes. O recetor Frizzled 7 (FZD7), associado à via Wnt/β-catenina, está sobreexpresso em células de TNBC e desempenha um papel crucial na tumorigénese e metastatização deste subtipo. Partindo de um anticorpo monoclonal (mAbs) de ligação ao FZD7, este estudo visa avaliar experimentalmente as sequencias peptídicas responsáveis pela ligação ao recetor e que poderão ser utilizadas para diminuir a proliferação e migração de células de TNBC. Para tal, foram sintetizados dez péptidos derivados das diferentes regiões determinantes da complementaridade (CDRs) do anticorpo anti-FZD7. Seguiu-se, um estudo extensivo para avaliar a capacidade destes péptidos de inibir a via Wnt/β-catenina através da ligação ao FZD7, com o intuito de determinar o seu potencial como terapia direcionada para o TNBC. A maioria dos péptidos apresenta conformação de random coil, não sofrendo degradação em 24 horas. Os péptidos não reduziram a viabilidade celular em células tumorais nem em eritrócitos. Entre os péptidos testados, os derivados do CDR3 da cadeia pesada destacaram-se por efeitos mais pronunciados, incluindo a capacidade de internalização em células e alterações na morfologia celular. Ensaios de migração e de ferida indicaram uma inibição eficaz da migração celular. Adicionalmente, estes péptidos demonstraram impacto visível em esferoides, provocando desagregação em esferoides em formação (2 dias) e maduros (8 dias). Este estudo indica que os péptidos derivados da CDR3 se ligam ao recetor FZD7, inibindo a via Wnt/β-catenina, destacando-os como terapias promissoras para o tratamento de TNBC.
Descrição
Palavras-chave
Peptide-based ínhibitors Tripie-Negative Breast Concer (TNBC)