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Publicação
Ionic nanoformulations of neurotherapeutic drugs with enhanced bioavailability
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson´s disease (PD) are the two most common
neurodegenerative diseases. Drug treatments provide control over cognitive and motor manifestations
as there is still no cure for these diseases. However, the drugs used to treat these diseases usually
exhibit poor brain-blood barrier (BBB) targeting and limited oral bioavailability, which reduces their
therapeutic efficacy and increases adverse effects.
This work aimed to improve the therapeutic performance of levodopa and tacrine, which are
used for PD and AD, respectively, by combining them with various counter-ions to create active
pharmaceutical ingredient-based organic salts and ionic liquids (API-OSILs) with higher permeability
and solubility. Additionally, the new compounds were added to mesoporous silica nanoparticles (MSNs)
to improve the targeting of the API to the BBB, enhancing drug cerebral uptake.
To do this, API-OSILs of both drugs were first synthesised and subsequently characterised by
spectroscopic (NMR, FTIR), and thermal analysis (DSC). The study of the bioavailability improvement
was performed by solubility measurements in water and PBS, as well as octanol/water partition
coefficients assays. In all the API-OSILs obtained using levodopa was observed an improvement of
solubility. The partition coefficient of all API-OSILs with levodopa and 3 of the 4 API-OSILs synthesised
with tacrine suggest an improvement in permeability.
Afterward, API-OSILs were bounded covalently to nanoparticles, and then were characterised
by DLS (size, polydispersity, zeta potential), UV/Vis, NMR, TGA, XRD, N2 adsorption and elemental
analysis (quantification of functionalisation), TEM (morphology) and FTIR (chemical interactions). For
MSN functionalised with tacrine a loading of 0.30 mmol/g was obtained, while for the material
functionalised with levodopa this value was much lower (0.09 mmol/g).
The in vitro API-OSILs release from the MSNs was compared in two mimetic fluids (blood
plasma and cerebrospinal fluids) using dialysis bags, being observed a faster and bigger release in
mimetic cerebrospinal fluid.
A doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) são as duas doenças neurodegenerativas mais comuns. Os medicamentos existentes permitem controlar os sintomas cognitivos e motores, uma vez que ainda não existe cura para estas doenças. No entanto, os fármacos utilizados para tratar estas doenças apresentam geralmente um fraco direcionamento para a barreira hematoencefálica (BBB) e uma biodisponibilidade oral limitada, o que reduz a sua eficácia terapêutica e aumenta os efeitos adversos. Este trabalho teve como objetivo melhorar o desempenho terapêutico da levodopa e da tacrina, que são usadas para a PD e AD, respetivamente, combinando-as com vários contra-iões para criar sais orgânicos e líquidos iónicos baseados em ingredientes farmacêuticos ativos (API-OSILs) com maior permeabilidade e solubilidade. Além disso, os novos compostos foram adicionados a nanopartículas de sílica mesoporosa (MSNs) para melhorar o direcionamento do API para a BBB, aumentando a captura do medicamento no cérebro. Para tal, os API-OSIL de ambos os fármacos foram primeiramente sintetizados e de seguida foram caracterizados por análise espectroscópica (NMR, FTIR) e térmica (DSC). O estudo da melhoria da biodisponibilidade foi efetuado por medições de solubilidade em água e PBS, bem como por ensaios de coeficientes de partição octanol/água. Em todos os API-OSILs obtidos com levodopa foi observada uma melhoria da solubilidade. Os coeficientes de partição de todos os API-OSILs com levodopa e de 3 dos 4 API-OSILs sintetizados com tacrina sugerem uma melhoria da permeabilidade. Posteriormente, os API-OSILs foram ligados covalentemente à nanopartícula, sendo depois caracterizados por DLS (tamanho, polidispersidade, potencial zeta), UV/Vis, NMR, TGA, XRD, adsorção de N2 e análise elementar (quantificação da funcionalização), TEM (morfologia) e FTIR (interações químicas). Para o MSN funcionalizado com tacrina foi obtido uma funcionalização de 0,30 mmol/g, enquanto para o material funcionalizado com levodopa este valor foi muito inferior (0,09 mmol/g). A libertação in vitro de API-OSILs das MSNs foi comparada em dois fluidos miméticos (plasma sanguíneo e cerebrospinal) utilizando sacos de diálise, tendo sido observada uma libertação mais rápida e maior no fluido mimético cerebrospinal.
A doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) são as duas doenças neurodegenerativas mais comuns. Os medicamentos existentes permitem controlar os sintomas cognitivos e motores, uma vez que ainda não existe cura para estas doenças. No entanto, os fármacos utilizados para tratar estas doenças apresentam geralmente um fraco direcionamento para a barreira hematoencefálica (BBB) e uma biodisponibilidade oral limitada, o que reduz a sua eficácia terapêutica e aumenta os efeitos adversos. Este trabalho teve como objetivo melhorar o desempenho terapêutico da levodopa e da tacrina, que são usadas para a PD e AD, respetivamente, combinando-as com vários contra-iões para criar sais orgânicos e líquidos iónicos baseados em ingredientes farmacêuticos ativos (API-OSILs) com maior permeabilidade e solubilidade. Além disso, os novos compostos foram adicionados a nanopartículas de sílica mesoporosa (MSNs) para melhorar o direcionamento do API para a BBB, aumentando a captura do medicamento no cérebro. Para tal, os API-OSIL de ambos os fármacos foram primeiramente sintetizados e de seguida foram caracterizados por análise espectroscópica (NMR, FTIR) e térmica (DSC). O estudo da melhoria da biodisponibilidade foi efetuado por medições de solubilidade em água e PBS, bem como por ensaios de coeficientes de partição octanol/água. Em todos os API-OSILs obtidos com levodopa foi observada uma melhoria da solubilidade. Os coeficientes de partição de todos os API-OSILs com levodopa e de 3 dos 4 API-OSILs sintetizados com tacrina sugerem uma melhoria da permeabilidade. Posteriormente, os API-OSILs foram ligados covalentemente à nanopartícula, sendo depois caracterizados por DLS (tamanho, polidispersidade, potencial zeta), UV/Vis, NMR, TGA, XRD, adsorção de N2 e análise elementar (quantificação da funcionalização), TEM (morfologia) e FTIR (interações químicas). Para o MSN funcionalizado com tacrina foi obtido uma funcionalização de 0,30 mmol/g, enquanto para o material funcionalizado com levodopa este valor foi muito inferior (0,09 mmol/g). A libertação in vitro de API-OSILs das MSNs foi comparada em dois fluidos miméticos (plasma sanguíneo e cerebrospinal) utilizando sacos de diálise, tendo sido observada uma libertação mais rápida e maior no fluido mimético cerebrospinal.
Descrição
Palavras-chave
Levodopa tacrine organic salt and ionic liquid mesoporous silica nanoparticles bioavailability targeting