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Publicação
MODEL-BASED AND MODEL-ASSISTED DESIGNS FOR DOSE-ESCALATION IN CANCER SINGLE-AGENT PHASE I CLINICAL TRIALS: A SIMULATION STUDY
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Orientador(es)
Resumo(s)
First-in-human clinical trials in oncology aim to determine the maximum tolerated dose (MTD) by quantifying the probability of participants experiencing a set of specified toxicities called dose-limiting toxicities.
These clinical trials are designed as dose-escalation studies, where the dose is escalated and de-escalated as the toxicity outcomes are observed. The rule or algorithm-based designs class has dominated the cancer clinical trial setting. Yet, over the last decades, two novel clas-ses of dose-escalation methods emerged, model-based designs and model-assisted designs.
This thesis aims to describe and compare three model-based designs, including the Con-tinual Reassessment Method (CRM), Escalation With Overdose Control (EWOC), and Bayes-ian Logistic Regression Method (BLRM), and two model-assisted designs, including the Mod-ified Toxicity Probability Interval (mTPI) and the Bayesian Optimal Interval (BOIN). To com-pare the five methods, a numerical simulation study was performed, considering ten possible dose-toxicity scenarios, that evaluated the accuracy in identifying the MTD, the dose allocation and the toxicity exhibited. Dose allocation was also assessed by replicating a clinical trial using actual clinical trial data.
Our analysis suggested that the CRM outperforms other methods, being the most accu-rate method in identifying the MTD and offering a greater exposure of patients to therapeutic doses. However, it has also been shown to be more aggressive, exposing more patients to overly toxic doses. The EWOC, mTPI and BOIN showed comparable accuracy in determining the MTD, yet less accuracy than CRM. They were also shown to be more conservative, expos-ing less patients to higher doses. Nevertheless, the EWOC exhibited excessive aggressiveness in dose allocation when the MTD is at a lower dose, and proved to be less accurate and to expose too many patients to sub-therapeutic doses when the MTD is at higher doses. The BLRM imposes an overdose control that showed to be extremely conservative, causing the early termination of a significant number of the clinical trials simulated before the maximum sample size was reached, suggesting that a more appropriate overdose control might be needed.
Our findings highlighted the trade-offs between the methods and can support research teams in their decision-making process on selecting the most appropriate dose-escalation method, given the specific characteristics of their clinical trials.
Os ensaios clínicos first-in-human em oncologia têm como objetivo determinar a dose máxima tolerada (DMT), quantificando a probabilidade de os participantes manifestarem um conjunto de toxicidades específicas chamadas de toxicidades limitantes da dose. Estes ensaios clínicos tomam a forma de estudos de escalonamento de dose, onde a dose é incrementada e reduzida à medida que os resultados de toxicidade são conhecidos. A classe de métodos baseados em regras ou algoritmos dominou os ensaios clínicos de oncologia. No entanto, nas últimas décadas, surgiram duas novas classes de métodos de escalonamento de dose, métodos baseados em modelos e métodos assistidos por modelos. Esta tese tem como objetivo descrever e comparar três métodos baseados em modelos, incluindo o Continual Reassessment Method (CRM), Escalation With Overdose Control (EWOC) e Bayesian Logistic Regression Method (BLRM), e dois métodos assistidos por modelos, incluindo o Modified Toxicity Probability Interval (mTPI) e o Bayesian Optimal Interval (BOIN). Para com-parar os cinco métodos, um estudo de simulação numérica foi realizado, que considerou dez possíveis cenários de dose-toxicidade, que avaliou a sua exatidão para identificar a DMT, a sua alocação de dose e a toxicidade exibida. A alocação de dose foi, também, avaliada através da replicação de um ensaio clínico utilizando dados reais. A nossa análise sugeriu que o CRM supera outros métodos, sendo o método mais exato para identificar a DMT e expondo mais doentes a doses potencialmente terapêuticas. No entanto, também se mostrou mais agressivo, expondo mais doentes a doses excessivamente tó-xicas. O EWOC, mTPI e o BOIN mostraram exatidão comparável na determinação da DMT, mas menor exatidão do que o CRM. Eles também se mostraram mais conservadores, expondo menos doentes a doses mais altas. No entanto, o EWOC exibiu excessiva agressividade na alocação de dose quando a DMT está em doses mais baixas, e mostrou ser menos exato, e expor muitos doentes a doses subterapêuticas quando a DMT está em doses mais altas. O BLRM impõe um controle de overdose que se mostrou extremamente conservador, causando a interrupção de um número significativo dos ensaios clínicos simulados, antes que o tamanho máximo da amostra fosse atingido, sugerindo que é necessário um controle de overdose mais adequado. Os nossos resultados identificaram as diferenças entre os métodos e podem apoiar as equipas de investigação no processo de tomada de decisão para a seleção do método de escalonamento de dose mais apropriado, considerando as características específicas dos seus en-saios clínicos.
Os ensaios clínicos first-in-human em oncologia têm como objetivo determinar a dose máxima tolerada (DMT), quantificando a probabilidade de os participantes manifestarem um conjunto de toxicidades específicas chamadas de toxicidades limitantes da dose. Estes ensaios clínicos tomam a forma de estudos de escalonamento de dose, onde a dose é incrementada e reduzida à medida que os resultados de toxicidade são conhecidos. A classe de métodos baseados em regras ou algoritmos dominou os ensaios clínicos de oncologia. No entanto, nas últimas décadas, surgiram duas novas classes de métodos de escalonamento de dose, métodos baseados em modelos e métodos assistidos por modelos. Esta tese tem como objetivo descrever e comparar três métodos baseados em modelos, incluindo o Continual Reassessment Method (CRM), Escalation With Overdose Control (EWOC) e Bayesian Logistic Regression Method (BLRM), e dois métodos assistidos por modelos, incluindo o Modified Toxicity Probability Interval (mTPI) e o Bayesian Optimal Interval (BOIN). Para com-parar os cinco métodos, um estudo de simulação numérica foi realizado, que considerou dez possíveis cenários de dose-toxicidade, que avaliou a sua exatidão para identificar a DMT, a sua alocação de dose e a toxicidade exibida. A alocação de dose foi, também, avaliada através da replicação de um ensaio clínico utilizando dados reais. A nossa análise sugeriu que o CRM supera outros métodos, sendo o método mais exato para identificar a DMT e expondo mais doentes a doses potencialmente terapêuticas. No entanto, também se mostrou mais agressivo, expondo mais doentes a doses excessivamente tó-xicas. O EWOC, mTPI e o BOIN mostraram exatidão comparável na determinação da DMT, mas menor exatidão do que o CRM. Eles também se mostraram mais conservadores, expondo menos doentes a doses mais altas. No entanto, o EWOC exibiu excessiva agressividade na alocação de dose quando a DMT está em doses mais baixas, e mostrou ser menos exato, e expor muitos doentes a doses subterapêuticas quando a DMT está em doses mais altas. O BLRM impõe um controle de overdose que se mostrou extremamente conservador, causando a interrupção de um número significativo dos ensaios clínicos simulados, antes que o tamanho máximo da amostra fosse atingido, sugerindo que é necessário um controle de overdose mais adequado. Os nossos resultados identificaram as diferenças entre os métodos e podem apoiar as equipas de investigação no processo de tomada de decisão para a seleção do método de escalonamento de dose mais apropriado, considerando as características específicas dos seus en-saios clínicos.
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Palavras-chave
model-based designs model-assisted designs maximum tolerated dose Continual Reassessment Method Escalation With Overdose Control Bayesian Logistic Regression Method