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Publicação
The role of JAK-STAT signaling pathway in early arthritis
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic, inflammatory, immune-mediated disorder, impacting
approximately 1% of the world population. It is characterized by chronic joint inflammation due to
accumulation of activated leukocytes in the synovial membrane, causing pain, swelling and progres-
sive joint destruction. The JAK-STAT signaling pathway is a conserved phosphorylation cascade with
an important role in many inflammatory cellular processes. Disturbances in this pathway have been
documented in autoimmune diseases such as RA.
In this work we aimed to characterize peripheral blood leukocyte populations of untreated
early arthritis patients (with <1 year of disease duration) and evaluate the effect of conventional
treatment with methotrexate (MTX) on JAK-STAT signaling pathway. Moreover, a group of refractory
RA patients was also recruited and the effect of upadacitinib, a JAK inhibitor recently approved for
RA treatment, was assessed. We aimed to uncover new knowledge about the effect of upadacitinib on
the immune system, particularly in the early phases of arthritis.
We have found significant alterations in both the frequency and phenotype of immune cells'
populations between controls and early arthritis patients, particularly in seropositive RA. Treatment
with MTX restored some of these alterations, which supports its efficacy in disease amelioration. The
measurement of STAT phosphorylation levels showed decreased STAT activation in early RA, which
was maintained or exacerbated after conventional treatment with MTX, suggesting a role of JAK-
STAT signaling pathway since early disease onset. In addition, we have found that upadacitinib main-
ly affected the frequency of dendritic cell subpopulations and T cell phenotype, but did not signifi-
cantly impact STAT phosphorylation levels in peripheral blood leukocytes from established refractory
RA patients. Overall, our results support the immunomodulatory effects of MTX and upadacitinib in
peripheral blood leukocytes from early and established arthritis patients and reinforce the role of JAK-
STAT signaling pathway since early disease onset.
A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistémica, inflamatória, imunomediada, que afeta cerca de 1% da população mundial. É caracterizada por inflamação crónica das articulações, com acumulação de populações leucocitárias ativadas na membrana sinovial, causando dor, inchaço e des- truição da articulação. A via de sinalização JAK-STAT é uma cascata de fosforilação com um papel importante em vários processos inflamatórios. Alterações nesta via têm sido documentadas em doen- ças autoimunes, incluindo a AR. Este projeto teve como objetivo a caracterização das populações leucocitárias no sangue perifé- rico de doentes com artrite inicial não tratada, bem como a avaliação do efeito de tratamento conven- cional com metotrexato (MTX) na via JAK-STAT. Adicionalmente, um grupo de doentes com AR re- fratária foi recrutado de modo a analisar o efeito do upadacitinib, um inibidor da via JAK-STAT recen- temente aprovado no tratamento da AR. Pretendeu-se assim obter novo conhecimento sobre o efeito do upadacitinib no sistema imunitário, em particular na artrite inicial. Foram encontradas alterações significativas na frequência e fenótipo de populações leucocitá- rias entre controlos e doentes com artrite inicial, especialmente na AR seropositiva. O tratamento com MTX restaurou algumas dessas alterações, reforçando a sua eficácia clínica. A análise dos níveis de fosforilação das proteínas STAT revelou uma diminuição da sua ativação na AR inicial, resultado que se manteve ou foi acentuado com tratamento com MTX, sugerindo um papel da via JAK-STAT nas fases iniciais da doença. Observou-se que o upadacitinib influencia a frequência das subpopulações de células dendríticas e o fenótipo das células T, mas não afeta significativamente os níveis de fosforila- ção das STAT em doentes com AR refratária. De modo geral, estes resultados apoiam os efeitos imu- nomoduladores do MTX e do upadacitinib nos leucócitos em circulação de doentes com artrite inicial e refratária, e reforçam o papel da via JAK-STAT desde a fase inicial da doença.
A artrite reumatoide (AR) é uma doença sistémica, inflamatória, imunomediada, que afeta cerca de 1% da população mundial. É caracterizada por inflamação crónica das articulações, com acumulação de populações leucocitárias ativadas na membrana sinovial, causando dor, inchaço e des- truição da articulação. A via de sinalização JAK-STAT é uma cascata de fosforilação com um papel importante em vários processos inflamatórios. Alterações nesta via têm sido documentadas em doen- ças autoimunes, incluindo a AR. Este projeto teve como objetivo a caracterização das populações leucocitárias no sangue perifé- rico de doentes com artrite inicial não tratada, bem como a avaliação do efeito de tratamento conven- cional com metotrexato (MTX) na via JAK-STAT. Adicionalmente, um grupo de doentes com AR re- fratária foi recrutado de modo a analisar o efeito do upadacitinib, um inibidor da via JAK-STAT recen- temente aprovado no tratamento da AR. Pretendeu-se assim obter novo conhecimento sobre o efeito do upadacitinib no sistema imunitário, em particular na artrite inicial. Foram encontradas alterações significativas na frequência e fenótipo de populações leucocitá- rias entre controlos e doentes com artrite inicial, especialmente na AR seropositiva. O tratamento com MTX restaurou algumas dessas alterações, reforçando a sua eficácia clínica. A análise dos níveis de fosforilação das proteínas STAT revelou uma diminuição da sua ativação na AR inicial, resultado que se manteve ou foi acentuado com tratamento com MTX, sugerindo um papel da via JAK-STAT nas fases iniciais da doença. Observou-se que o upadacitinib influencia a frequência das subpopulações de células dendríticas e o fenótipo das células T, mas não afeta significativamente os níveis de fosforila- ção das STAT em doentes com AR refratária. De modo geral, estes resultados apoiam os efeitos imu- nomoduladores do MTX e do upadacitinib nos leucócitos em circulação de doentes com artrite inicial e refratária, e reforçam o papel da via JAK-STAT desde a fase inicial da doença.
Descrição
Palavras-chave
Rheumatoid arthritis JAK-STAT signaling pathway leukocytes methotrexate upadacitinib