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Publicação
Unexplored metal-catalyzed route towards (aza)indoles
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
N-heterocycles are an important class of compounds, owing to their widespread occurrence in nature, versatility in synthetic chemistry, and prevalence in numerous drugs. Within this class, the indole and its bioisostere, azaindole, stand out as privileged scaffolds in medicinal chemistry and drug discovery. These structural motifs are integral components of a wide array of biologically active compounds, thereby attracting the scientific community’s interest in developing new synthetic methodologies to attain them.
Diverse versatile methodologies to attain these cores have been developed by our research group and others, however selective functionalization at C-3 position, particularly for azaindoles, still lacks a direct and regioselective method. The functionalization of N-heterocycles is very important in several areas, such as medicinal chemistry or materials science. Therefore, in this thesis an unexplored Chan-Lam coupling of aryl amines with vinylboranes was investigated, followed by a cyclization reaction, to attain the desired C-3 functionalized N-heterocycles. The intended procedure involves hydroboration, followed by Chan-Lam coupling and concluding with a cyclization, and each step was studied independently.
The study started with the research and optimization of the conditions for the Chan-Lam coupling between acetanilides and vinylboranes, extending to the more challenging pyridinylacetamides, both halogenated and non-halogenated, which culminated in the successful synthesis of 39 compounds in up to 86% yield, with the majority of them being achieved for the very first time, marking a significant contribution to the field.
Furthermore, the hydroboration of alkynes was investigated to generate the necessary vinylboranes for the Chan-Lam coupling, yielding 3 distinct vinylboranes in up to 88% yield. Finally, diverse cyclization reactions were explored to attain the desired scaffolds, which resulted in the synthesis of 3 indoles in up to 69% yield.
This dissertation represents a substantial advancement in the synthesis of indoles and azaindoles, and after some future improvements, it has the potential to overcome the challenge of selective C-3 functionalization.
N-heterociclos são uma classe de compostos importante devido à sua ampla ocorrência na natureza, versatilidade em química sintética e prevalência em inúmeros medicamentos. Dentro desta classe, o núcleo de indole e do seu bioisoster azaindole destacam-se como estruturas privilegiadas para a química medicinal e na descoberta de fármacos. Estes compostos são componentes integrais de uma vasta gama de compostos biologicamente ativos, pelo que atraem o interesse da comunidade científica para o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas para a sua obtenção. Têm sido desenvolvidas diversas metodologias versáteis para preparar estes núcleos, tanto pelo nosso grupo de investigação, como por outros, contudo a funcionalização seletiva na posição C-3, em particular de azaindoles, ainda carece de um método direto e regiosseletivo. A funcionalização de N-heterociclos é muito importante em diversas áreas, tais como a química medicinal ou a ciência dos materiais. Deste modo, nesta dissertação pretendeu-se explorar uma nova aproximação recorrendo a um acoplamento Chan-Lam inexplorado entre aril aminas e vinilboranos. A sequência sintética estudada envolveu uma reacção de hidroboração, seguida por uma reação de Chan-Lam e, para finalizar, uma reação de ciclização, sendo que cada etapa foi estudada independentemente. O estudo iniciou-se com a pesquisa e otimização das condições para a reação de Chan-Lam entre acetanilidas e vinilboranos, estendendo-se às piridinilacetamidas, mais desafiantes, tanto halogenadas como não-halogenadas, o que culminou na síntese de 39 compostos, com rendimentos até 86%, muitos isolados pela primeira vez, marcando, assim, uma contribuição significativa para a área. A hidroboração de alcinos foi investigada com a finalidade de gerar os vinilboranos necessários para a Chan-Lam, o que resultou na obtenção de 3 vinilboranos distintos com rendimentos até 88%. Por fim, diversas reações de ciclização foram exploradas para obter as estruturas desejadas, o que resultou na síntese de 3 indoles com rendimentos até 69%. Esta dissertação representa um avanço substancial na síntese de indoles e azaindoles e, após algumas melhorias futuras, tem potencial para superar o desafio da funcionalização seletiva em C-3.
N-heterociclos são uma classe de compostos importante devido à sua ampla ocorrência na natureza, versatilidade em química sintética e prevalência em inúmeros medicamentos. Dentro desta classe, o núcleo de indole e do seu bioisoster azaindole destacam-se como estruturas privilegiadas para a química medicinal e na descoberta de fármacos. Estes compostos são componentes integrais de uma vasta gama de compostos biologicamente ativos, pelo que atraem o interesse da comunidade científica para o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas para a sua obtenção. Têm sido desenvolvidas diversas metodologias versáteis para preparar estes núcleos, tanto pelo nosso grupo de investigação, como por outros, contudo a funcionalização seletiva na posição C-3, em particular de azaindoles, ainda carece de um método direto e regiosseletivo. A funcionalização de N-heterociclos é muito importante em diversas áreas, tais como a química medicinal ou a ciência dos materiais. Deste modo, nesta dissertação pretendeu-se explorar uma nova aproximação recorrendo a um acoplamento Chan-Lam inexplorado entre aril aminas e vinilboranos. A sequência sintética estudada envolveu uma reacção de hidroboração, seguida por uma reação de Chan-Lam e, para finalizar, uma reação de ciclização, sendo que cada etapa foi estudada independentemente. O estudo iniciou-se com a pesquisa e otimização das condições para a reação de Chan-Lam entre acetanilidas e vinilboranos, estendendo-se às piridinilacetamidas, mais desafiantes, tanto halogenadas como não-halogenadas, o que culminou na síntese de 39 compostos, com rendimentos até 86%, muitos isolados pela primeira vez, marcando, assim, uma contribuição significativa para a área. A hidroboração de alcinos foi investigada com a finalidade de gerar os vinilboranos necessários para a Chan-Lam, o que resultou na obtenção de 3 vinilboranos distintos com rendimentos até 88%. Por fim, diversas reações de ciclização foram exploradas para obter as estruturas desejadas, o que resultou na síntese de 3 indoles com rendimentos até 69%. Esta dissertação representa um avanço substancial na síntese de indoles e azaindoles e, após algumas melhorias futuras, tem potencial para superar o desafio da funcionalização seletiva em C-3.
Descrição
Palavras-chave
indoles azaindoles Chan-Lam reaction hydroboration Heck reaction C-H activation