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Publicação
Strategies to Prevent Oxidation in Pharmaceutical Product Synthesis
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Orientador(es)
Resumo(s)
This study dives into an exploration of strategies aimed at mitigating oxidation during a pharmaceutical drug substance synthesis process. The drug substance studied exhibits a thiol group (R-SH) containing intermediate, that is suitable to oxidize and forming an undesired disulfide (R-S-S-R). The formation of this impurity compromises the drug product quality making it not safe to get administered. The motivation for this research is to propose changes to optimize the process in terms of minimizing this disulfide impurity formation. To engage with this topic, several antioxidants were explored in terms of their properties to prevent oxidation: Solubility; Effectiveness; Toxicity; Irritancy; Compatibility; Antioxidation mechanism. The antioxidants listed to tackle this subject were cysteine hydrochloride, butylhydroxyanisole (BHA), methionine and N-(2-mercaptopropionyl)glycine (MPG).
The experiment structure consisted in synthesizing the intermediate and splitting the batch into three equal parts, letting each individual portion oxidize by air exposure during 12, 36 and 84 hours, respectively. After each time span the desired drug substance is synthesized and impurity levels are determined by High Performance Liquid Chromatography (HPLC). The set of experiments addressed a reference, each individual antioxidant, a set group of worst-case scenarios and a confirmatory run that verifies if the process modifications proposed affect positively the drug substance quality.
In conclusion, the use of antioxidant proved mandatory for the drug substance to be within specification. Among the antioxidants, cysteine hydrochloride proved to be the most suitable antioxidant for the process. The experiment using cysteine hydrochloride (higher concentration) did not show disulfide impurity at 12 and 36 hours (0% area by HPLC). After 84 hours of air exposure, the disulfide impurity showed 0.18% area by HPLC. Besides, among the antioxidants studied in this work, cysteine hydrochloride was the only antioxidant that had a 0% area of impurity upon 36 hours of air exposure. Regarding the use of different antioxidants, the chemical process showed significant robustness and no observations out of the ordinary were detected throughout the course of the designed experiments.
According to the results obtained, the process changes proposed to the chemical process involve, the use of cysteine hydrochloride in three different manufacturing steps (precipitation, isolation and reaction handling of thiol containing intermediate) and, pre-bubbling nitrogen in any solvent and reagent before additions. These proposed changes contribute to the manufacture of a within specification drug substance that can be further transformed into a drug product form and safely administered to people that need the medication.
Este estudo foca-se na investigação de estratégias para minimizar a oxidação durante um processo de síntese de um produto farmacêutico. O produto estudado possui um intermediário que contém um grupo tiol (R-SH), que é sensível à oxidação, podendo-se formar uma ponte de dissulfureto (R-S-S-R) não desejada. A formação desta impureza compromete a qualidade do produto tornando-o inseguro para administração. A motivação desta pesquisa é propor mudanças para otimizar o processo no sentido de minimizar a formação desta impureza. Para abordar este tema foram explorados vários antioxidantes em termos das suas propriedades para prevenir a oxidação: Solubilidade; Eficiência; Toxicidade; Irritação; Compatibilidade; Mecanismo de oxidação. Os antioxidantes escolhidos para abordar este assunto foram a cisteína hidrocloreto, o BHA, a metionina e o MPG. A estrutura das experiências consistiu em sintetizar o intermediário e dividir o batch em três partes iguais, deixando cada um oxidar por exposição ao ar durante 12, 36 e 84 horas, respetivamente. Após cada intervalo de tempo, o produto é sintetizado e os níveis de impurezas são determinados por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC). O conjunto de experiências englobou uma referência, cada antioxidante, um conjunto de worst cases e uma experiência de confirmação que verifica se as modificações propostas ao processo afetam positivamente a qualidade do produto. Concluiu-se que o uso de antioxidante no processo mostrou-se indispensável para que o produto estivesse dentro das especificações. De todos os antioxidantes, a cisteína hidrocloreto mostrou-se a mais adequada para o processo. A experiência com cisteína hidrocloreto (alta concentração) não apresentou impureza até às 36 horas de exposição ao ar (0% área por HPLC). Às 84 horas de exposição ao ar, a percentagem de dissulfureto era de 0.18%. Além disto, a cisteína hidrocloreto foi o único antioxidante que apresentou 0% de impureza até 36 horas de exposição ao ar. Apesar de se utilizarem diferentes antioxidantes, o processo mostrou robustez significativa, sem observações fora do esperado ao longo de todas as experiências. As alterações propostas ao processo envolvem, o uso de cisteína hidrocloreto em três etapas (precipitação, isolamento e reação do intermediário que contém um grupo tiol) e pré-borbulhar azoto em qualquer solvente e reagente antes das respetivas adições. Estas mudanças contribuem para a produção de um API dentro das especificações do processo de fabrico, que pode ser administrado com segurança a pessoas que o necessitam.
Este estudo foca-se na investigação de estratégias para minimizar a oxidação durante um processo de síntese de um produto farmacêutico. O produto estudado possui um intermediário que contém um grupo tiol (R-SH), que é sensível à oxidação, podendo-se formar uma ponte de dissulfureto (R-S-S-R) não desejada. A formação desta impureza compromete a qualidade do produto tornando-o inseguro para administração. A motivação desta pesquisa é propor mudanças para otimizar o processo no sentido de minimizar a formação desta impureza. Para abordar este tema foram explorados vários antioxidantes em termos das suas propriedades para prevenir a oxidação: Solubilidade; Eficiência; Toxicidade; Irritação; Compatibilidade; Mecanismo de oxidação. Os antioxidantes escolhidos para abordar este assunto foram a cisteína hidrocloreto, o BHA, a metionina e o MPG. A estrutura das experiências consistiu em sintetizar o intermediário e dividir o batch em três partes iguais, deixando cada um oxidar por exposição ao ar durante 12, 36 e 84 horas, respetivamente. Após cada intervalo de tempo, o produto é sintetizado e os níveis de impurezas são determinados por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC). O conjunto de experiências englobou uma referência, cada antioxidante, um conjunto de worst cases e uma experiência de confirmação que verifica se as modificações propostas ao processo afetam positivamente a qualidade do produto. Concluiu-se que o uso de antioxidante no processo mostrou-se indispensável para que o produto estivesse dentro das especificações. De todos os antioxidantes, a cisteína hidrocloreto mostrou-se a mais adequada para o processo. A experiência com cisteína hidrocloreto (alta concentração) não apresentou impureza até às 36 horas de exposição ao ar (0% área por HPLC). Às 84 horas de exposição ao ar, a percentagem de dissulfureto era de 0.18%. Além disto, a cisteína hidrocloreto foi o único antioxidante que apresentou 0% de impureza até 36 horas de exposição ao ar. Apesar de se utilizarem diferentes antioxidantes, o processo mostrou robustez significativa, sem observações fora do esperado ao longo de todas as experiências. As alterações propostas ao processo envolvem, o uso de cisteína hidrocloreto em três etapas (precipitação, isolamento e reação do intermediário que contém um grupo tiol) e pré-borbulhar azoto em qualquer solvente e reagente antes das respetivas adições. Estas mudanças contribuem para a produção de um API dentro das especificações do processo de fabrico, que pode ser administrado com segurança a pessoas que o necessitam.
Descrição
Palavras-chave
Pharmaceuticals Oxidation Antioxidants Disulfide Disulfide Bridges Thiol Oxidation