A carregar...
Publicação
Development of a HEK293 Cell-line Digital Twin Based on Hybrid Semi- Parametric Modeling at the Genome-Scale
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 6 MB | Adobe PDF |
Orientador(es)
Resumo(s)
The speed at which new drugs and therapies have been developed in the last
years has put immense pressure in the biopharmaceutical industry to constantly
rethink and improve its manufacturing processes for a large variety of molecules
in order to be able to meet market demand. To face this growing challenge,
companies need to fully embrace the principles of Industry 4.0, and take
advantage of these new tools to increase process efficiency.
Bioreactor Digital twins are examples of such tools that use mathematical
models to replicate the bioreactor environment virtually. The virtual reactor can
be used to dynamically and autonomously assess and deploy new control
strategies to improve cell culture in real time, while allowing for new insights into
the cell culture mechanisms. As such, the development of a working digital twin
is contingent on development of an accurate mathematical model that
adequately captures the complex functional relationships underlying biological
systems.
This study develops a novel genome-scale hybrid modeling methodology with
application to a HEK293 cell line. Specifically, a hybrid modeling approach is
developed that blends deep neural networks with a genome scale model (hybrid
GEM) to fully describe intracellular processes as function of measurable and/or
manipulable process parameters. The hybrid GEM uses state-of-the-art deep
learning algorithms such as adaptive moment estimation (Adam).
The HEK293 hybrid GEM is trained with a relatively low amount of experiments,
matching the performance of deep learning neural networks. The results show
that the trained hybrid GEM is able to make accurate predictions of the
metabolic fluxes and cellular growth rate from changes in the concentrations of
biochemical species in the culture media.
The establishment of a novel, functional, hybrid deep metabolic model opens
the door for the implementation of cell line digital twins in the biopharma
industry. This study is a step forward to the realization of “Biopharma 4.0”, with
potential impact in process efficiency, robustness and transparency.
A velocidade à qual novos fármacos e tratamentos têm sido desenvolvidos nos últimos anos tem colocado imensa pressão na indústria biofarmacêutica para que esta esteja constantemente a repensar e melhorar os processos produtivos de uma grande variedade de moléculas, de forma a corresponder à procura do mercado. Para enfrentar esta realidade em mudança, as companhias necessitam de se envolverem completamente nos princípios da Indústria 4.0 e tomar partido destas novas vantagens para melhorar a eficiência dos processos. Os Gémeos Digitais de biorreatores são um exemplo dessas novas ferramentas que usam modelos matemáticos para replicar o ambiente de um biorreator de forma virtual. O reator virtual pode ser usado para testar e implementar dinamicamente novas formas estratégias de controlo para melhorar a cultura celular em tempo real, enquanto permite novas perspetivas sobre os mecanismos de cultura celular. Como tal, o desenvolvimento de um Gémeo Digital funcional está dependente do desenvolvimento de um modelo matemático preciso que capture adequadamente as complexas relações funcionais entre os sistemas biológicos subjacentes. Este estudo desenvolve uma nova metodologia de modelação híbrida à escala genómica, que funde redes neuronais profundas com um modelo à escala genómica (GEM híbrido) para descrever integralmente os processos intracelulares em função de parâmetros processuais mensuráveis e/ou manipuláveis. A GEM híbrida utiliza algoritmos de aprendizagem profunda de última geração como a estimativa de momento adaptativo (Adam). A rede GEM híbrida HEK293 é trainada com um número relativamente reduzido de experiências, igualando o desempenho de redes de aprendizagem profunda. Os resultados mostram que a rede híbrida é capaz de fazer previsões precisas dos fluxos metabólicos e do crescimento celular a partir de alterações nas concentrações das espécies bioquímicas no meio de cultura. O estabelecimento de um novo modelo metabólico profundo híbrido funcional abre a porta ao desenvolvimento de Gémeos Digitais para a indústria biofarmacêutica. Este estudo é um passo em frente na realização da Biofarmacêutica 4.0, com um impacto potencial na eficiência, robustez e transparência nos processos.
A velocidade à qual novos fármacos e tratamentos têm sido desenvolvidos nos últimos anos tem colocado imensa pressão na indústria biofarmacêutica para que esta esteja constantemente a repensar e melhorar os processos produtivos de uma grande variedade de moléculas, de forma a corresponder à procura do mercado. Para enfrentar esta realidade em mudança, as companhias necessitam de se envolverem completamente nos princípios da Indústria 4.0 e tomar partido destas novas vantagens para melhorar a eficiência dos processos. Os Gémeos Digitais de biorreatores são um exemplo dessas novas ferramentas que usam modelos matemáticos para replicar o ambiente de um biorreator de forma virtual. O reator virtual pode ser usado para testar e implementar dinamicamente novas formas estratégias de controlo para melhorar a cultura celular em tempo real, enquanto permite novas perspetivas sobre os mecanismos de cultura celular. Como tal, o desenvolvimento de um Gémeo Digital funcional está dependente do desenvolvimento de um modelo matemático preciso que capture adequadamente as complexas relações funcionais entre os sistemas biológicos subjacentes. Este estudo desenvolve uma nova metodologia de modelação híbrida à escala genómica, que funde redes neuronais profundas com um modelo à escala genómica (GEM híbrido) para descrever integralmente os processos intracelulares em função de parâmetros processuais mensuráveis e/ou manipuláveis. A GEM híbrida utiliza algoritmos de aprendizagem profunda de última geração como a estimativa de momento adaptativo (Adam). A rede GEM híbrida HEK293 é trainada com um número relativamente reduzido de experiências, igualando o desempenho de redes de aprendizagem profunda. Os resultados mostram que a rede híbrida é capaz de fazer previsões precisas dos fluxos metabólicos e do crescimento celular a partir de alterações nas concentrações das espécies bioquímicas no meio de cultura. O estabelecimento de um novo modelo metabólico profundo híbrido funcional abre a porta ao desenvolvimento de Gémeos Digitais para a indústria biofarmacêutica. Este estudo é um passo em frente na realização da Biofarmacêutica 4.0, com um impacto potencial na eficiência, robustez e transparência nos processos.
Descrição
Palavras-chave
Cell Line Digital Twins Biopharmaceuticals Deep Learning Artificial Neural Networks Genome-scale Models HEK293 Cell Line