A carregar...
Publicação
Pharmaceutical Ionic Liquids as an Effective Treatment against Mycobacterium tuberculosis
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 8.92 MB | Adobe PDF |
Orientador(es)
Resumo(s)
Tuberculosis (TB) is still today considered the major cause of death by infectious diseases in adults at the global scale. According to the WHO, 10.4 million cases of the disease were active in 2016, among which 1.6 million resulted in death. Over the last years, TB was mainly fought by resorting to the combination of several 1st and 2nd generation drugs, including rifampicin, ethambutol and isoniazid. However, such treatment regime is frequently ineffective to combat TB particularly for multi-resistant Mycobacterium tuberculosis cases. In this work, ethambutol (ETB) was selected as anti-TB drug and then to combine with suitable and biocompatible counter-ions in order to develop several ethambutol based organic salts and ionic liquids (OSILs). The employed sustainable methodologies allowed the quantitative preparation of mono- and di-cationic ETB-OSILs by direct protonation of the drug with one- and two equivalents of biocompatible sulfonic and carboxylic acids. All ETB-OSILs were characterized by NMR, FTIR and elemental analysis (C, H, N) in order to proof the desired compounds. Additionally, calorimetric studies by melting point determination or Differential Scanning Calorimetry (DSC) was performed for a better assessment of their thermal properties and polymorphic behaviour. Upon determination of the water and saline solubility studies (at 370C), three most promissory ETB-OSILs were selected for in vivo toxicity studies using zebrafish as biological model. In general, these ETB-OSILs showed similar toxicity profile to the original drug. Finally, a preliminary assessment of the in vitro activity studies against mycobacterium tuberculosis for the same dicationic and corresponding monocationic ETB-OSILs. These results showed a similar TB activity comparing to the original drug, but complementary biological studies should be required.
A tuberculose (TB) ainda hoje é considerada a principal causa de morte por doenças infeciosas em adultos à escala global. Segundo a OMS, 10,4 milhões de casos da doença estavam ativos em 2016, entre os quais 1,6 milhão resultaram em óbitos. Nos últimos anos, o combate à TB foi principalmente feito com o recurso à combinação de vários fármacos de 1ª e 2ª geração, incluindo rifampicina, etambutol e isoniazida. No entanto, esse regime de tratamento é frequentemente ineficaz para combater a TB, particularmente nos casos de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes. Neste trabalho, o etambutol (ETB) foi selecionado como fármaco anti-TB e combinado com contra-iões adequados e biocompatíveis a fim de desenvolver vários sais orgânicos e líquidos iônicos à base de etambutol (ETB-OSILs). As metodologias sustentáveis foram otimizadas de modo a permitiram a preparação quantitativa de ETB-OSILs mono e di-catiónicos através da protonação direta do fármaco com um e dois equivalentes de ácidos sulfónicos e carboxílicos biocompatíveis. Todos os ETB-OSILs foram caracterizados por NMR, FTIR e análise elementar (C, H, N) para comprovar a estrutura dos compostos desejados. Adicionalmente, estudos calorimétricos baseados na determinação do ponto de fusão ou Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) foram realizados para uma melhor avaliação de suas propriedades térmicas e do seu comportamento polimórfico. Após a determinação dos estudos de solubilidade em água e solução salina (a 37oC), três ETB-OSILs mais promissores foram selecionados para estudos de toxicidade in vivo usando peixe-zebra como modelo biológico. Em geral, esses ETB-OSILs testados apresentaram um perfil de toxicidade semelhante ao do ETB original. Finalmente, uma avaliação preliminar dos estudos de atividade in vitro contra o Mycobacterium tuberculosis para os mesmos ETB-OSILs (dicationicos e correspondentes monocatiónicos). Esses resultados mostraram uma atividade de TB semelhante por comparação com ETB original, mas serão necessários estudos biológicos complementares.
A tuberculose (TB) ainda hoje é considerada a principal causa de morte por doenças infeciosas em adultos à escala global. Segundo a OMS, 10,4 milhões de casos da doença estavam ativos em 2016, entre os quais 1,6 milhão resultaram em óbitos. Nos últimos anos, o combate à TB foi principalmente feito com o recurso à combinação de vários fármacos de 1ª e 2ª geração, incluindo rifampicina, etambutol e isoniazida. No entanto, esse regime de tratamento é frequentemente ineficaz para combater a TB, particularmente nos casos de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes. Neste trabalho, o etambutol (ETB) foi selecionado como fármaco anti-TB e combinado com contra-iões adequados e biocompatíveis a fim de desenvolver vários sais orgânicos e líquidos iônicos à base de etambutol (ETB-OSILs). As metodologias sustentáveis foram otimizadas de modo a permitiram a preparação quantitativa de ETB-OSILs mono e di-catiónicos através da protonação direta do fármaco com um e dois equivalentes de ácidos sulfónicos e carboxílicos biocompatíveis. Todos os ETB-OSILs foram caracterizados por NMR, FTIR e análise elementar (C, H, N) para comprovar a estrutura dos compostos desejados. Adicionalmente, estudos calorimétricos baseados na determinação do ponto de fusão ou Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) foram realizados para uma melhor avaliação de suas propriedades térmicas e do seu comportamento polimórfico. Após a determinação dos estudos de solubilidade em água e solução salina (a 37oC), três ETB-OSILs mais promissores foram selecionados para estudos de toxicidade in vivo usando peixe-zebra como modelo biológico. Em geral, esses ETB-OSILs testados apresentaram um perfil de toxicidade semelhante ao do ETB original. Finalmente, uma avaliação preliminar dos estudos de atividade in vitro contra o Mycobacterium tuberculosis para os mesmos ETB-OSILs (dicationicos e correspondentes monocatiónicos). Esses resultados mostraram uma atividade de TB semelhante por comparação com ETB original, mas serão necessários estudos biológicos complementares.
Descrição
Palavras-chave
Tuberculosis ethambutol Organic Salts & Ionic Liquids in vivo zebrafish toxicity in vitro Mycobacterium tuberculosis activity