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Publicação
Assessment of Low-field benchtop NMR applications in a pharmaceutical R&D laboratory
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Resumo(s)
In the pharmaceutical industry, both in research and development and industrial process, continuous reaction monitoring became early on an important part of drug development and control. The generally used chromatography techniques have some disadvantages such as being destructive, time-consuming and expensive. Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy has been used as an alternative to these techniques however the acquisition and maintenance cost of these instruments have been an obstacle towards a generalized use in an industrial setting. With the breakthrough in the development of benchtop NMR instruments, this technique has become a competitive alternative to traditional analysis methods, offering a rapid, non-destructive, more economic, and environmentally friendly analysis, applicable to both simple and more complex systems. In this thesis, we aimed to assess the viability of using benchtop NMR to study chemical reactions, in continuous flow conditions, in a research and development pharmaceutical laboratory. We performed an in-depth study on the sensitivity and capacity of the instrument, like reproducibility and validation parameters (limit of detection (LOD) and limit of quantification (LOQ)) to evaluate its response to challenging problems in the production of drugs in the pharmaceutics industry, and in a research laboratory environment. Later, we used reaction models as proof of concept for its application in online reaction monitoring. These studies led us to conclude that benchtop NMR can be an asset in the study of reactions in flow mode, obtaining real-time quantitative information, allowing the concentration of the rea-gent/product to be determined throughout the reaction with rapid analysis time. This led us to make a general guideline that allows a user to decide if benchtop NMR can be used for a specific reaction and if so, what are the conditions that must be addressed during the monitoring experimental conditions. Benchtop NMR spectroscopy offers great possibilities to become, in the future, a common, affordable tool for reaction monitoring both in industry and even in an academic environment.
Na indústria farmacêutica, a monitorização de reações tornou-se uma parte importante no desenvolvimento e controlo de fármacos, quer em ambiente laboratorial de investigação e desenvolvimento (&D) quer a nível industrial. Este controlo é, usualmente, feito utilizando técnicas cromatográficas, contudo estas têm a desvantagens de serem técnicas destrutivas, demoradas e de custo monetário elevado. A espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) tem vindo a ser considerada uma possível alternativa a estas técnicas, contudo o custo de aquisição e de manutenção dos equipamentos tem sido o maior obstáculo para a sua utilização generalizada num ambiente industrial. Com o avanço no desenvolvimento de aparelhos de RMN de bancada, esta técnica tornou-se uma alternativa competitiva aos métodos analíticos tradicionais, oferecendo uma análise rápida, não destrutiva, mais económica e sustentável, aplicável tanto a sistemas simples como a sistemas moleculares mais complexos. O objetivo desta tese foi avaliar a viabilidade da utilização de aparelhos de RMN de bancada para monitorizar reações químicas em fluxo contínuo, num laboratório farmacêutico de I&D. Assim, para avaliar a resposta deste tipo de equipamentos para os problemas presentes na produção de fármacos e num ambiente laboratorial, foi feito um estudo da sensibilidade e da capacidade do instrumento, analisando parâmetros de reprodutibilidade e de validação (limite de deteção (LOD) e de quantificação (LOQ)). Posteriormente, usámos modelos de reações como prova de conceito para verificar a sua aplicação na monitorização online de reações. Estes estudos permitiram-nos concluir que os aparelhos de RMN de bancada podem ser uma mais-valia no estudo de reações em fluxo, obtendo informação quantitativa em tempo real, permitindo determinar a concentração de reagentes/produtos ao longo do tempo da reação de um modo rápido e com mínimo de manipulação. Os resultados permitiram construir um protocolo geral para o utilizador decidir se perante uma reação específica se este tipo de equipamento pode ser usado uma reação especifica e, em caso afirmativo, quais são as condições experimentais que devem ser abordadas durante a monitorização. A técnica de espectroscopia de RMN de bancada apresenta um enorme potencial de se tornar, no futuro, uma ferramenta comum e acessível para a monitorização de reações, tanto em ambiente industrial como em ambiente académico.
Na indústria farmacêutica, a monitorização de reações tornou-se uma parte importante no desenvolvimento e controlo de fármacos, quer em ambiente laboratorial de investigação e desenvolvimento (&D) quer a nível industrial. Este controlo é, usualmente, feito utilizando técnicas cromatográficas, contudo estas têm a desvantagens de serem técnicas destrutivas, demoradas e de custo monetário elevado. A espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) tem vindo a ser considerada uma possível alternativa a estas técnicas, contudo o custo de aquisição e de manutenção dos equipamentos tem sido o maior obstáculo para a sua utilização generalizada num ambiente industrial. Com o avanço no desenvolvimento de aparelhos de RMN de bancada, esta técnica tornou-se uma alternativa competitiva aos métodos analíticos tradicionais, oferecendo uma análise rápida, não destrutiva, mais económica e sustentável, aplicável tanto a sistemas simples como a sistemas moleculares mais complexos. O objetivo desta tese foi avaliar a viabilidade da utilização de aparelhos de RMN de bancada para monitorizar reações químicas em fluxo contínuo, num laboratório farmacêutico de I&D. Assim, para avaliar a resposta deste tipo de equipamentos para os problemas presentes na produção de fármacos e num ambiente laboratorial, foi feito um estudo da sensibilidade e da capacidade do instrumento, analisando parâmetros de reprodutibilidade e de validação (limite de deteção (LOD) e de quantificação (LOQ)). Posteriormente, usámos modelos de reações como prova de conceito para verificar a sua aplicação na monitorização online de reações. Estes estudos permitiram-nos concluir que os aparelhos de RMN de bancada podem ser uma mais-valia no estudo de reações em fluxo, obtendo informação quantitativa em tempo real, permitindo determinar a concentração de reagentes/produtos ao longo do tempo da reação de um modo rápido e com mínimo de manipulação. Os resultados permitiram construir um protocolo geral para o utilizador decidir se perante uma reação específica se este tipo de equipamento pode ser usado uma reação especifica e, em caso afirmativo, quais são as condições experimentais que devem ser abordadas durante a monitorização. A técnica de espectroscopia de RMN de bancada apresenta um enorme potencial de se tornar, no futuro, uma ferramenta comum e acessível para a monitorização de reações, tanto em ambiente industrial como em ambiente académico.
Descrição
Palavras-chave
Reaction monitoring Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy Low-field NMR continuous flow mode