Stress-reducing treatments as adjuvant therapies for diabetic chronic wounds – a randomized controlled trial – a blind randomized pilot study

Abstract

A úlcera do pé diabético (UPD) é uma das mais graves complicações da diabetes, com elevada morbidade e mortalidade. É caracterizada pela neuropatia periférica, isquemia e disfunção imune. O distress (sintomas de stress, ansiedade e depressão) prejudica a cicatrização de feridas cirúrgicas por vários mecanismos mediados pela adrenalina e cortisol, que desregulam e comprometem a cicatrização adequada de feridas. Este trabalho é um estudo piloto randomizado, que visa avaliar o efeito de terapias de redução do stress (relaxamento e imaginação guiada; hipnose e imaginação guiada) na cicatrização de UPDs crónicas. A primeira parte do estudo envolveu 18 pacientes com UPD e distress (14M/4F, 61.94 ± 6.40 anos), avaliado pelo Perceived Stress Scale (PSS) e Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), distribuídos em 2 grupos: intervenção (relaxamento e hipnose, n = 9) e controlo (passivo e ativo, n = 9). Foi avaliada a cicatrização da UPD através da classificação Perfusion, Extent, Depth, Infection and Sensation (PEDIS), e da expressão relativa do microRNA (miR)-155 e do miR-21, no plasma destes pacientes. A segunda parte do estudo envolveu 19 doentes com UPD (16M/3F, 62.8 ± 10.5 anos), divididos em 2 grupos, com (n = 8) e sem (n = 11) distress. Adicionalmente, 8 doentes com UPD (7M/1F, 56.3 ± 8.7 anos) foram submetidos a 4 sessões de relaxamento (n = 3), hipnose (n = 3) ou controlo (n = 2). Foram colhidas amostras de sangue destes indivíduos antes e depois das respetivas intervenções, e foi avaliada a distribuição das populações leucocitárias e linfocitárias. Pacientes alocados nos grupos intervenção mostraram uma classificação PEDIS pior na baseline (T0), comparativamente aos controlos, sendo que pós-intervenção (T1), a PEDIS assemelhou-se aos controlos, sugerindo que a cicatrização foi mais rápida nos pacientes intervencionados. Apesar de não terem existido diferenças significativas na expressão relativa do miR-155 e miR-21 no plasma dos pacientes, observou-se um maior aumento do miR-155 nos grupos intervenção, comparativamente ao observado nos grupos controlo, em T1. Pacientes com distress mostraram uma redução significativa do número de leucócitos totais (5.75 vs 7.69 x103/μL), e neutrófilos (3.38 vs 4.79 x103/μL), comparativamente aos pacientes sem distress. O relaxamento e a hipnose associaram-se a um aumento significativo do número de leucócitos totais (9.60 vs 4.10 x103/μL), de neutrófilos (6.60 vs 3.08 x103/μL), linfócitos (2.43 vs 1.25 x103/μL) e basófilos (55/μL vs 10/μL), comparativamente ao controlo. Os resultados parecem associar o aumento do miR-155 no plasma, ao aumento das células imunes circulantes, potencialmente promovendo uma cicatrização mais rápida. Embora com uma amostra reduzida, os resultados preliminares suportam a hipótese de que o distress tem um efeito sistémico no sistema imune de pacientes com UPD, e sugerem que as intervenções psicológicas podem reverter esses efeitos. Além disso, apesar dos pacientes intervencionados terem mostrado uma classificação PEDIS pior em T0, equipararam-se aos controlos em T1. Suportando a hipótese de que as intervenções psicológicas podem melhorar a cicatrização de UPDs crónicas. No entanto, mais estudos são necessários para validar estes resultados piloto e preliminares.

The diabetic foot ulcer (DFU) is one of the most serious complications of diabetes, with high morbidity and mortality. It is characterized by peripheral neuropathy, ischemia, and immune dysfunction. Distress (symptoms of stress, anxiety, and depression) impairs the healing of surgical wounds by various mechanisms mediated by adrenaline and cortisol, which deregulate and compromise the proper healing of wounds. This work is a pilot randomized study, that aims to evaluate the effect of stress reduction therapies (relaxation and guided imagery; hypnosis and guided imagery) on healing of chronic DFUs. The first part of the study involved 18 patients with DFU and distress (14M/4F, 61.94 ± 6.40 years), which was assessed by the Perceived Stress Scale (PSS) and the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), distributed into 2 groups: intervention (relaxation and hypnosis, n = 9) and control (passive and active, n = 9). Was evaluated the DFU healing by Perfusion, Extent, Depth, Infection and Sensation (PEDIS) classification, and by the relative expression of microRNA (miR)-155 and miR-21, in the plasma of these patients. The second part of the study involved 19 patients with DFU (16M/3F, 62.8 ± 10.5 years), divided into 2 groups, with (n = 8) and without (n = 11) distress. Additionally, 8 patients with DFU (7M/1F, 56.3 ± 8.7 years) were submitted to 4 relaxation sessions (n = 3), hypnosis (n = 3) or control (n = 2). Were collected blood samples of these individuals before and after the respective interventions, and were evaluated the leukocyte and lymphocyte populations. Patients allocated into the intervention groups had worse PEDIS classification at baseline (T0), compared to controls, whereas at post-intervention (T1), the PEDIS was similar to the controls, suggesting that healing was accelerated in the intervention groups. Although there were no significant differences in the relative expression of miR-155 and miR-21 in the plasma of these patients, a higher increase in miR-155 was observed in the intervention groups when compared with the control groups, at T1. Patients with distress shown a significant reduction in the number of total leukocytes (5.75 vs 7.69 x103/μL), and neutrophils (3.38 vs 4.79 x103/μL), compared to the patients without distress. The relaxation and hypnosis were associated with a significant increase in the number of total leukocytes (9.60 vs 4.10 x103/μL), neutrophils (6.60 vs 3.08 x103/μL), lymphocytes (2.43 vs 1.25 x103/μL) and basophils (55/μL vs 10/μL), compared to the control. The results seem to associate the increase of plasma miR-155 with the increase in circulating immune cells, potentially promoting faster wound healing. Although with a small data set, the preliminary results support the hypothesis that distress has a systemic effect in the immune system of patients with DFU, and suggest that psychological interventions can revert these effects. In addition, although intervention patients shown a worse PEDIS classification at T0, were similar to controls at T1. Supporting the hypothesis that psychological interventions may improve chronic DFU healing. However, further studies are need in order to validate these pilot and preliminary results.