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Publicação
Role of Cerl2 in the Modulation of Nodal and Wnt/B-catenin Pathways in Mouse Embrionic Stem Cells to Study Cardiomyocyte Differentiation
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
As doenças cardíacas são a principal causa de mortalidade e morbidade nos países desenvolvidos,
representando 45% de todas as mortes na Europa a cada ano (Timmis et al., 2019). Nos embriões
dos vertebrados, o coração é o primeiro órgão funcional a se formar e o seu desenvolvimento
envolve uma cascata de fatores de transcrição e vias de sinalização que irão regular a
diferenciação de células estaminais nos distintos tipos de células cardíacas. Foram feitos estudos
para promover a diferenciação de células estaminais em cardiomiócitos, como uma abordagem de
medicina regenerativa, uma vez que os cardiomiócitos de um coração adulto têm uma capacidade
regenerativa extremamente baixa (Nakanishi et al., 2016).
O estabelecimento do eixo esquerdo-direito é regulado por uma expressão assimétrica de Nodal,
controlada pelo seu inibidor, Cerberus-Like 2 (Cerl2). A ausência deste gene é responsável por uma
variedade de malformações, conhecidas como heterotaxia. Este tipo de malformações está
também frequentemente associado a doenças cardíacas congénitas (Belo et al., 2017). O ratinho
knockout do Cerl2 apresentou uma alta taxa de mortalidade, durante o primeiro dia após o
nascimento, devido a um grande aumento na espessura da parede do miocárdio do ventrículo
esquerdo (Araújo et al., 2014).
Neste estudo foram utilizadas células estaminais embrionárias de ratinho WT para testar a
ativação experimental das vias de sinalização Nodal e Wnt/β-catenina. Pequenas moléculas têm
sido estudadas para ativar estas duas vias (Nodal e Wnt). A sinalização feita pelo Nodal ou pela
Ativina é normalmente indistinguível, uma vez que ambos podem regular a transcrição sinalizando
através dos mesmos recetores e efectores, indicando que a activina pode ser usada para ativar a
via de sinalização do Nodal, por outro lado, o CHIRON é um potente inibidor da GSK-3, que irá
parar a degradação da β-catenina, permitindo a sua translocação para o núcleo, ativando os genes
alvo desta via. (Buikema et al., 2013) (Pauklin e Vallier, 2015). Usando as duas moléculas descritas
anteriormente, Activina A e CHIRON as respetivas vias de sinalização (Nodal e Wnt) foram ativadas
durante a diferenciação em cardiomiócitos, a partir de células estaminais de ratinho. Esta
experiência serve para avaliar se o fenótipo observado, durante a diferenciação em cardiomiócitos
das células KO do Cerl2, resulta da ativação dessas vias de sinalização, devido à falta de inibição do
Cerl2. Os resultados mostraram que, embora o fenótipo das diferenciações com a ativação das
duas vias (Nodal e Wnt) parecesse semelhante ao apresentado pelas células KO, não houve um
aumento dos marcadores cardíacos, como observado nas diferenciações das células KO.
Descrição
Palavras-chave
Doença cardíaca CERL2