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Publicação
PHOTOCATALYTIC METHODS FOR THE SYNTHESIS OF INDOLE DERIVATIVES
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 4.36 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
The indole moiety is one of the most extensively studied heterocycles in organic chem-
istry due to its prevalence in natural products, pharmaceuticals, agrochemicals, and a wide
range of bioactive compounds. Despite this, traditional methods for the synthesis of indoles,
such as the Fischer, Bartoli, and Leimgruber-Batcho reactions as well as many other estab-
lished approaches, suffer from major drawbacks, including the need for harsh conditions, the
use of expensive, toxic, and difficult-to-handle reagents, and limited functional group toler-
ance. Therefore, the development of more sustainable, efficient, and versatile methodologies
for the preparation of these scaffolds remains a key objective in synthetic chemistry.
In this work, a novel visible light-mediated strategy was developed for the synthesis of
1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles starting from furfural, a widely available and easily pro-
duced industrial chemical. Furfural can be directly obtained from biomass waste, and its con-
version into value-added products has been extensively investigated by our research group.
The synthetic route begins with the conversion of furfural into trans-4,5-diamino-cyclo-
pent-2-enones (DCPs) via a Nazarov-type electrocyclization. Subsequent catalytic hydrogena-
tion and β-amine elimination afford α-enaminones, which serve as key intermediates for the
photochemical step. Unpon blue light irradiation and in the presence of 3DPAFIPN photocata-
lyst, these α-enaminones undergo oxidative photocyclization, yielding the indole derivatives.
The scope study shows consistent isolated yields around 38–53% across diverse substit-
uents, while strong electron-withdrawing groups (–CF₃, –CN) give lower yields (20% and 27%)
with incomplete conversion. Enaminones with secondary amines did not work under these
conditions and attempts to use protection or alkylation to broaden the scope were also unsuc-
cessful. Optimization studies evaluated the impact of photocatalyst type, solvent, atmospheric
conditions, reaction concentration, and the presence of different additives on reaction perfor-
mance. The reaction required molecular oxygen for efficient conversion, as yields decreased
significantly under inert atmospheres.
Preliminary mechanistic studies combined cyclic voltammetry data with literature elec-
tronic potentials, pointing toward energy transfer (EnT) as the most likely pathway.
O núcleo indólico é um dos heterociclos mais estudados em química orgânica, dada a sua ampla presença em produtos naturais, fármacos, agroquímicos e outros compostos bioativos. No entanto, os métodos tradicionais para a síntese de indoles, como as reações de Fischer, Bartoli e Leimgruber-Batcho, entre outras, apresentam limitações relevantes, nomeada- mente a necessidade de condições reacionais severas, a utilização de reagentes caros, tóxicos e de difícil manuseamento, bem como uma tolerância restrita a diferentes grupos funcionais. Desta forma, o desenvolvimento de metodologias mais sustentáveis, eficientes e versáteis para a síntese destes núcleos estruturais continua a ser um objetivo central em química sintética. Neste trabalho, foi desenvolvida uma metodologia mediada por luz visível para a sín- tese de 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indoles a partir de furfural, um composto químico industrial amplamente disponível e obtido a partir de resíduos de biomassa. A valorização do furfural para a produção de compostos de valor acrescentado tem sido amplamente investigada pelo nosso grupo. A sequência sintética inicia-se com a conversão do furfural em trans-4,5-diaminociclo-pent-2-enonas (DCPs) através de uma eletrociclização do tipo Nazarov. Uma hidrogenação catalítica subsequente, seguida da β-eliminação de uma unidade amina, leva à formação de α-enaminonas, que constituem os intermediários-chave para a etapa de fotocatálise. Sob irradiação com luz azul e na presença do fotocatalisador 3DPAFIPN, estas α-enaminonas sofrem fotociclização oxidativa, originando derivados indólicos. Os estudos de otimização avaliaram o efeito do fotocatalisador, do solvente, das condições atmosféricas reacionais, da concentração e da presença de aditivos no desempenho do processo. Verificou-se que a reação requer oxigénio molecular para uma conversão eficiente, obtendo-se rendimentos significativamente inferiores em condições inertes. A avaliação da diversidade estrutural (substrate scope) demonstrou rendimentos isolados consistentes entre 38–53% para diversos substituintes no anel aromático, enquanto grupos fortemente eletroatratores (–CF₃, –CN) conduziram a rendimentos mais baixos (20% e 27%) com conversão incompleta. As enaminonas contendo aminas secundárias não sofreram a transformação pretendida, e as tentativas de proteção e de alquilação para contornar esta limitação não foram bem- sucedidas.
O núcleo indólico é um dos heterociclos mais estudados em química orgânica, dada a sua ampla presença em produtos naturais, fármacos, agroquímicos e outros compostos bioativos. No entanto, os métodos tradicionais para a síntese de indoles, como as reações de Fischer, Bartoli e Leimgruber-Batcho, entre outras, apresentam limitações relevantes, nomeada- mente a necessidade de condições reacionais severas, a utilização de reagentes caros, tóxicos e de difícil manuseamento, bem como uma tolerância restrita a diferentes grupos funcionais. Desta forma, o desenvolvimento de metodologias mais sustentáveis, eficientes e versáteis para a síntese destes núcleos estruturais continua a ser um objetivo central em química sintética. Neste trabalho, foi desenvolvida uma metodologia mediada por luz visível para a sín- tese de 1,2,3,4-tetrahidrociclopent[b]indoles a partir de furfural, um composto químico industrial amplamente disponível e obtido a partir de resíduos de biomassa. A valorização do furfural para a produção de compostos de valor acrescentado tem sido amplamente investigada pelo nosso grupo. A sequência sintética inicia-se com a conversão do furfural em trans-4,5-diaminociclo-pent-2-enonas (DCPs) através de uma eletrociclização do tipo Nazarov. Uma hidrogenação catalítica subsequente, seguida da β-eliminação de uma unidade amina, leva à formação de α-enaminonas, que constituem os intermediários-chave para a etapa de fotocatálise. Sob irradiação com luz azul e na presença do fotocatalisador 3DPAFIPN, estas α-enaminonas sofrem fotociclização oxidativa, originando derivados indólicos. Os estudos de otimização avaliaram o efeito do fotocatalisador, do solvente, das condições atmosféricas reacionais, da concentração e da presença de aditivos no desempenho do processo. Verificou-se que a reação requer oxigénio molecular para uma conversão eficiente, obtendo-se rendimentos significativamente inferiores em condições inertes. A avaliação da diversidade estrutural (substrate scope) demonstrou rendimentos isolados consistentes entre 38–53% para diversos substituintes no anel aromático, enquanto grupos fortemente eletroatratores (–CF₃, –CN) conduziram a rendimentos mais baixos (20% e 27%) com conversão incompleta. As enaminonas contendo aminas secundárias não sofreram a transformação pretendida, e as tentativas de proteção e de alquilação para contornar esta limitação não foram bem- sucedidas.
Descrição
Palavras-chave
Indole derivatives Blue light irradiation Furfural Photocatalysis Photocyclization 3DPAFIPN