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Publicação
Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for Parkinson's disease
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Resumo(s)
Parkinson's disease (PD) affects millions of people worldwide, with higher prevalence in men and the elderly. It is characterized by motor and non-motor features, including bradykinesia, gait abnormalities, olfactory problems, gastrointestinal dysfunctions, anxiety, depression and cognitive issues. A key feature is the progressive loss of dopaminergic neurons, associated with the toxicity and aggregation of α-Synuclein (αSyn). While most cases are sporadic, risk factors like type 2 diabetes mellitus (T2DM) increase PD risk and aggravate the symptomatic profile and disease progression. Sex is also a risk factor, with men presenting higher incidence than women. We hypothesize that T2DM and sex influence the development of PD. Using transgenic (Tg) mice expressing human αSyn and fed a normal chow (NCD) or a high-fat diet (HFD), we found that HFD induced glucose intolerance, motor deficits, olfactory impairment, and depression-like phenotypes. Mice under HFD present increased levels of αSyn in the midbrain, which may explain the worsen motor performance. These findings suggest that diet-induced prediabetes accelerates PD-like features particularly in transgenic mice. A positive correlation between insulin-degrading enzyme and αSyn was detected in the midbrain and the cerebellum of Tg mice. This finding suggests a potential neuroprotective mechanism, since insulin-degrading enzyme is a chaperone for αSyn, and may prevent its neurotoxicity. A sex-specific response to HFD was also observed. Females appear to show greater insulin sensitivity and better motor performance, possibly due to estrogen’s protective effects. This may explain the lower incidence of these diseases in women. In summary, our findings suggest that T2DM worsens PD-like phenotypes, with females showing greater resilience to HFD and to motor impairment. These findings contribute to the understanding of how metabolic factors, such as T2DM, and sex differences influence PD progression, offering potential avenues for more targeted therapeutic strategies.
A doença de Parkinson (DP) afeta milhões de pessoas no mundo, sendo mais prevalente em homens e idosos. Conhecemos vários sintomas motores e não-motores, como a bradicinesia, problemas na marcha, olfativos e cognitivos, disfunções gastrointestinais, ansiedade e depressão. Caracteriza-se pela perda progressiva de neurónios dopaminérgicos, resultantes da toxicidade e agregação de α-Sinucleína (αSyn). A doença é maioritariamente esporádica, com a diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) a aumentar o risco e a agravar os sintomas e a progressão da DP. Verifica-se igualmente uma maior incidência em homens e em idosos. Assim, temos por hipótese que a DMT2 e o sexo contribuem para o desenvolvimento da DP. Utilizando ratinhos transgênicos (Tg) com expressão neuronal de αSyn humana, comparámos os efeitos entre uma dieta normal e uma dieta rica-em-gordura (DRG). Observámos que a DRG induziu intolerância à glucose, piorou o desempenho motor e olfativo e induziu depressão. A DRG aumentou os níveis de αSyn no mesencéfalo, que podem explicar a pior performance motora. Verificámos que a enzima degradadora de insulina (EDI) correlaciona-se positivamente com a αSyn no mesencéfalo e no cerebelo de ratinhos Tg, o que sugere que sendo a EDI uma chaperona da αSyn, o aumento da EDI pode representar um mecanismo neuroprotetor que procura prevenir a neurotoxicidade da αSyn. Observaram-se diferenças entre sexos à DRG. As fêmeas são mais sensíveis à insulina e apresentam melhor desempenho motor, possivelmente devido aos efeitos protetores do estrogénio, concordantes com uma menor incidência destas doenças nas mulheres. Este trabalho conclui que a DMT2 agrava os fenótipos típicos de DP, particularmente nos ratinhos Tg, com as fêmeas a mostrarem-se mais resilientes à DRG e ao comprometimento motor, o que nos permite compreender que os fatores metabólicos e o sexo podem influenciar a progressão da DP, sugerindo a necessidade de desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais direcionadas.
A doença de Parkinson (DP) afeta milhões de pessoas no mundo, sendo mais prevalente em homens e idosos. Conhecemos vários sintomas motores e não-motores, como a bradicinesia, problemas na marcha, olfativos e cognitivos, disfunções gastrointestinais, ansiedade e depressão. Caracteriza-se pela perda progressiva de neurónios dopaminérgicos, resultantes da toxicidade e agregação de α-Sinucleína (αSyn). A doença é maioritariamente esporádica, com a diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) a aumentar o risco e a agravar os sintomas e a progressão da DP. Verifica-se igualmente uma maior incidência em homens e em idosos. Assim, temos por hipótese que a DMT2 e o sexo contribuem para o desenvolvimento da DP. Utilizando ratinhos transgênicos (Tg) com expressão neuronal de αSyn humana, comparámos os efeitos entre uma dieta normal e uma dieta rica-em-gordura (DRG). Observámos que a DRG induziu intolerância à glucose, piorou o desempenho motor e olfativo e induziu depressão. A DRG aumentou os níveis de αSyn no mesencéfalo, que podem explicar a pior performance motora. Verificámos que a enzima degradadora de insulina (EDI) correlaciona-se positivamente com a αSyn no mesencéfalo e no cerebelo de ratinhos Tg, o que sugere que sendo a EDI uma chaperona da αSyn, o aumento da EDI pode representar um mecanismo neuroprotetor que procura prevenir a neurotoxicidade da αSyn. Observaram-se diferenças entre sexos à DRG. As fêmeas são mais sensíveis à insulina e apresentam melhor desempenho motor, possivelmente devido aos efeitos protetores do estrogénio, concordantes com uma menor incidência destas doenças nas mulheres. Este trabalho conclui que a DMT2 agrava os fenótipos típicos de DP, particularmente nos ratinhos Tg, com as fêmeas a mostrarem-se mais resilientes à DRG e ao comprometimento motor, o que nos permite compreender que os fatores metabólicos e o sexo podem influenciar a progressão da DP, sugerindo a necessidade de desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais direcionadas.
Descrição
Palavras-chave
Parkinson’s Disease Risk Factor Type 2 diabetes mellitus Sex Motor and non-motor behavior α-Synuclein High-Fat Diet