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Development of quercetin-loaded liposomal dry powder formulations for the treatment of inflammatory lung diseases
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Quercetin, the main flavonoid found in vegetables and fruits has been described to have wide range of health benefits with antioxidant/anti-inflammatory properties. Due to its low aqueous solubility and low bioavailability, this natural compound requires a drug delivery system. Liposomes, which are concentric lamellar vesicles mainly composed of phospholipids are well-known nanocarriers for drug delivery with non-toxic characteristics and biocompatible with cells, are very attractive for transporting quercetin. However, to be efficiently inhalable, an excipient that confers aerodynamic characteristics is necessary. Therefore, the objective of this thesis is to convert quercetin encapsulated in liposomes into quercetin-loaded liposomal dry powder formulations for the treatment of inflammatory lung diseases using a sustainable process – supercritical CO2 - assisted spray drying (SASD).
In this way, liposomes were firstly prepared with different surface electric charges (neutral, positive, negative) varying the lipid-to-quercetin molar ratios (10:0.5, 10:1 and 10:1.5). Moreover, PEGylated liposomes were produced due to their well described prolonged time in blood circulation and their ability to significantly improve the delivery of drugs to the desired target. Herein, it was possible to prepare non-PEGylated positive charge formulations (10:0.5 (mol:mol) quercetin-to-lipid ratio) with 92 % lipid yield and 99 % incorporation efficiency. Next, the best formulations were selected considering the incorporation efficiency of quercetin, the size and polydispersion index of liposomes and the lipid yield, for further processing in the SASD. The non-PEGylated liposomal formulations with a positive superficial charge (10:0.5 mol:mol) were atomized using as excipient trehalose and leucine, producing nano-in-microparticles with an average diameter of 5.91 μm and a water content of 5 %. Physicochemical characterization suggested that liposomes are encapsulated in the powder. Further aerodynamic studies have shown that non-PEGylated positive charge formulations (10:0.5 mol:mol) of dry powders are suitable for inhalation because they have a fine particle fraction of 46 % and an average aerodynamic diameter of 1.37 μm. The powders produced by SASD, after the rehydration of excipients and resuspension of liposomes, were characterized to verify the incorporation efficiency of quercetin, as well as the size and polydispersion of liposomes. It was concluded that the resuspended liposomes presented an average size of 208 nm, with a lipid yield of 30 % and an incorporation efficiency of quercetin of 42 % (non-PEGylated liposomal formulation made with a positive charge lipid 10:0.5 mol:mol) having better incorporation efficiency results.
Quercetina é o principal flavonóide encontrado em vegetais e frutas e foi descrito como tendo ampla gama de benefícios para a saúde e é devido às suas propriedades antioxidantes/anti-inflamatórias. Por ter baixa solubilidade em água e baixa biodisponibilidade, este composto requer um sistema para a sua administração. Os lipossomas, que são vesículas lamelares concêntricas compostas principalmente por fosfolípidos, são os nanotransportadores mais conhecidos para entrega de fármacos e são por apresentarem biocompatibilidade com as células. Por este facto, são bastante atractivos para transporte da quercetina. Contudo, para serem eficientemente inaláveis é necessário um excipiente que confira características aerodinâmicas. Desta forma, o objetivo desta tese é converter quercetina encapsulada em lipossomas numa formulação lipossomal na forma de pó seco para o tratamento das doenças inflamatórias pulmonares usando uma processo sustentável – secagem assistida por dióxido de carbono supercrítico (SASD). Desta forma, prepararam-se, primeiramente lipossomas com diferentes cargas elétricas de superfície (neutras, positivas e negativas) variandos as razões molares de lípido e quercetina de acordo com 10:0.5, 10:1 e 10:1.5. Além disso, produziram-se lipossomas PEGuilados, por forma a aumentar o tempo na circulação sanguínea e melhorar significativamente a entrega de fármacos para o alvo desejado. Foi possível preparar formulações não-PEGuiladas de carga positiva e rácio molar 10:0.5 com 92 % de rendimento lipídico e 99 % de eficiência de incorporação. De seguida, as melhores formulações foram selecionadas tendo em conta a eficiência de incorporação da quercetina, o tamanho e o índice de polidispersão dos lipossomas e o rendimento lipídico para posterior processamento no SASD. As formulações lipossomais não- PEGuiladas com carga superficial positiva e razões molares de lípido e quercetina de 10:0.5 foram atomizadas usando como excipiente trealose e leucina, produzindo-se nano-em-micropartículas com um diâmetro médio de 5.91 µm e uma massa de água residual de 5 %. A caracterização físico-química sugeriu que os lipossomas estão encapsulados no pó. Posteriores estudos aerodinâmicos demonstraram que formulações não-PEGuiladas de carga positiva (rácio molar 10:0.5) de pós secos são adequadas para inalação pois apresentam uma fração de partícula fina de 46 % e um diâmetro aerodinâmico médio de 1.37 µm. A partir dos pós produzidos no SASD, após a re-hidratação dos excipientes e ressuspensão dos lipossomas, estes foram caracterizados com o objectivo de verificar a eficiência da incorporação da quercetina, assim como os tamanhos e polidispersão dos lipossomas. Conclui-se que os lipossomas ressuspensos apresentaram um tamanho médio de 208 nm, com o rendimento lipídico de 30 % e uma eficiência de incorporação da quercetina de 42 % (formulação PEGuilada possuindo lípidos com carga positiva e com rácio molar 10:0.5) e que as formulações carregadas positivamente apresentam melhores resultados de eficiência de incorporação.
Quercetina é o principal flavonóide encontrado em vegetais e frutas e foi descrito como tendo ampla gama de benefícios para a saúde e é devido às suas propriedades antioxidantes/anti-inflamatórias. Por ter baixa solubilidade em água e baixa biodisponibilidade, este composto requer um sistema para a sua administração. Os lipossomas, que são vesículas lamelares concêntricas compostas principalmente por fosfolípidos, são os nanotransportadores mais conhecidos para entrega de fármacos e são por apresentarem biocompatibilidade com as células. Por este facto, são bastante atractivos para transporte da quercetina. Contudo, para serem eficientemente inaláveis é necessário um excipiente que confira características aerodinâmicas. Desta forma, o objetivo desta tese é converter quercetina encapsulada em lipossomas numa formulação lipossomal na forma de pó seco para o tratamento das doenças inflamatórias pulmonares usando uma processo sustentável – secagem assistida por dióxido de carbono supercrítico (SASD). Desta forma, prepararam-se, primeiramente lipossomas com diferentes cargas elétricas de superfície (neutras, positivas e negativas) variandos as razões molares de lípido e quercetina de acordo com 10:0.5, 10:1 e 10:1.5. Além disso, produziram-se lipossomas PEGuilados, por forma a aumentar o tempo na circulação sanguínea e melhorar significativamente a entrega de fármacos para o alvo desejado. Foi possível preparar formulações não-PEGuiladas de carga positiva e rácio molar 10:0.5 com 92 % de rendimento lipídico e 99 % de eficiência de incorporação. De seguida, as melhores formulações foram selecionadas tendo em conta a eficiência de incorporação da quercetina, o tamanho e o índice de polidispersão dos lipossomas e o rendimento lipídico para posterior processamento no SASD. As formulações lipossomais não- PEGuiladas com carga superficial positiva e razões molares de lípido e quercetina de 10:0.5 foram atomizadas usando como excipiente trealose e leucina, produzindo-se nano-em-micropartículas com um diâmetro médio de 5.91 µm e uma massa de água residual de 5 %. A caracterização físico-química sugeriu que os lipossomas estão encapsulados no pó. Posteriores estudos aerodinâmicos demonstraram que formulações não-PEGuiladas de carga positiva (rácio molar 10:0.5) de pós secos são adequadas para inalação pois apresentam uma fração de partícula fina de 46 % e um diâmetro aerodinâmico médio de 1.37 µm. A partir dos pós produzidos no SASD, após a re-hidratação dos excipientes e ressuspensão dos lipossomas, estes foram caracterizados com o objectivo de verificar a eficiência da incorporação da quercetina, assim como os tamanhos e polidispersão dos lipossomas. Conclui-se que os lipossomas ressuspensos apresentaram um tamanho médio de 208 nm, com o rendimento lipídico de 30 % e uma eficiência de incorporação da quercetina de 42 % (formulação PEGuilada possuindo lípidos com carga positiva e com rácio molar 10:0.5) e que as formulações carregadas positivamente apresentam melhores resultados de eficiência de incorporação.
Descrição
Palavras-chave
Quercetin Liposomes Supercritical CO2- assisted spray drying