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Publicação
Synthesis of metabolites from the 5-APB and 6-APB drugs of abuse
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Benzofurans, also known as "Benzo Fury´s", are synthetic phenethylamines that belong to a
growing group of designer drugs so-called novel psychoactive substances (NPS). Benzofurans act
preferentially by disturbing the functioning of serotonergic circuits as a serotonin-norepinephrine dopamine reuptake inhibitor. Their ability to induce entactogenic and stimulant effects, similar to
classic illicit psychostimulants but with higher potency, lead to an increase in the recreational
consumed. Therefore, the number of benzo fury‐related deaths has been increasing, and some recent
research work put in evidence that the abuse of these NPS is an alarming threat for public health. The
first benzofurans to appear on the drug scene, in 2010, were 5‐(2‐aminopropyl)benzofuran (5‐APB)
and 6‐(2‐aminopropyl)benzofuran (6‐APB). These compounds have previously been patented in 2006
as potential therapeutic drugs for eating disorders and seizures. To date, there is still a lack of
toxicological and clinical information regarding these compound and their metabolites. For this reason,
it is essential to develop a synthesis for benzofurans metabolites and determine their in vitro toxicity.
The main goal of this thesis was to develop a synthesis for 5-APB and 6-APB oxidized
metabolites for toxicological studies. For the preparation of 5-APB metabolites, four different pathways
were outlined. Both synthetic ways started with the methylation of 2-hydroxyphenyl acetic acid. The
acid metabolite follows a general procedure: methylation, Rieche formylation, aldol reaction with
nitroethane, reduction by catalytic hydrogenation. For the alcohol metabolite there were some
differences, the methylation reaction is followed by a reduction reaction and alcohol protection before
the formylation reaction, and besides the catalytic hydrogenation, another reduction using aluminium
lithium hydride was performed. For the preparation of 6-APB metabolites, only one pathway was
outlined and only one metabolite was a target of this work. The synthetic way started with the
reduction of 2-(4-bromo-2-methoxyphenyl) acetic acid, followed by an alcohol protection reaction and
formylation reaction. As envisaged for the alcohol metabolite of 5-APB, two different reductions were
performed, catalytic hydrogenation and a reduction using aluminium lithium hydride.
Only one metabolite was attained and previous synthetic stable intermediates were achieved.
All compounds were chemically characterized and can be used in upcoming toxicological studies.
Os benzofuranos, também conhecidos como "Benzo Fury's", são fenetilaminas sintéticas que pertencem a um grupo de “designer drugs em crescimento” chamadas novas substâncias psicoativas (NPS). Os benzofuranos perturbam preferencialmente o funcionamento dos circuitos serotonérgicos na forma de inibidor da recaptação da serotonina-norepinefrina-dopamina. A sua capacidade de induzir efeitos entactogênicos e estimulantes, semelhantes aos psicoestimulantes ilícitos clássicos mas com maior potência, levou a um aumento no consumo recreativo. Subsequentemente, o número de mortes relacionadas com benzofuranos tem aumentado, e alguns trabalhos de pesquisa recentes evidenciam que o uso abusivo das NPS se tornou uma ameaça alarmante para a saúde pública. Os primeiros benzofuranos a serem identificados foram 5‐(2‐ aminopropil) benzofurano (5‐APB) e 6‐(2‐aminopropil) benzofurano (6‐APB) em 2010. Estes compostos foram patenteados em 2006 como drogas terapêuticas com potencial para tratar distúrbios alimentares e convulsões. Até o momento, as informações toxicológicas e clínicas sobre estes compostos e os seus metabolitos é bastante reduzida. Por esse motivo, é essencial desenvolver uma via simtética para os seus metabolitos e determinar a sua toxicidade in vitro. O objetivo principal desta tese foi desenvolver uma síntese para metabolitos oxidados do 5- APB e do 6-APB para estudos toxicológicos. Para a preparação dos metabolitos do 5-APB, quatro vias diferentes foram delineadas. Ambas as vias sintéticas começaram com a metilação do ácido 2- hidroxifenilacético. O metabolito ácido seguiu um procedimento geral: metilação, formilação de Rieche, reação aldólica com nitroetano e redução por hidrogenação catalítica. Para o metabolito álcool surgiram algumas diferenças, a reação de metilação é seguida por uma reação de redução e proteção do álcool antes da reação de formilação e, além da hidrogenação catalítica, foi realizada outra redução com hidreto de alumínio lítio. Para a preparação de um dos metabolitos do 6-APB apenas uma via foi delineada. A via sintética começou com a redução do ácido 2- (4-bromo-2- metoxifenil) acético, seguida por uma reação de proteção do álcool e reação de formilação. Conforme realizado para o metabólito álcool do 5-APB, diferentes reduções foram realizadas, hidrogenação catalítica e uma redução utilizando hidreto de alumínio lítio. Apenas um metabolito foi sintetizado e outros intermediários estáveis foram obtidos. Estes novos compostos foram caracterizados quimicamente e poderão ser usados futuramente em estudos toxicológicos.
Os benzofuranos, também conhecidos como "Benzo Fury's", são fenetilaminas sintéticas que pertencem a um grupo de “designer drugs em crescimento” chamadas novas substâncias psicoativas (NPS). Os benzofuranos perturbam preferencialmente o funcionamento dos circuitos serotonérgicos na forma de inibidor da recaptação da serotonina-norepinefrina-dopamina. A sua capacidade de induzir efeitos entactogênicos e estimulantes, semelhantes aos psicoestimulantes ilícitos clássicos mas com maior potência, levou a um aumento no consumo recreativo. Subsequentemente, o número de mortes relacionadas com benzofuranos tem aumentado, e alguns trabalhos de pesquisa recentes evidenciam que o uso abusivo das NPS se tornou uma ameaça alarmante para a saúde pública. Os primeiros benzofuranos a serem identificados foram 5‐(2‐ aminopropil) benzofurano (5‐APB) e 6‐(2‐aminopropil) benzofurano (6‐APB) em 2010. Estes compostos foram patenteados em 2006 como drogas terapêuticas com potencial para tratar distúrbios alimentares e convulsões. Até o momento, as informações toxicológicas e clínicas sobre estes compostos e os seus metabolitos é bastante reduzida. Por esse motivo, é essencial desenvolver uma via simtética para os seus metabolitos e determinar a sua toxicidade in vitro. O objetivo principal desta tese foi desenvolver uma síntese para metabolitos oxidados do 5- APB e do 6-APB para estudos toxicológicos. Para a preparação dos metabolitos do 5-APB, quatro vias diferentes foram delineadas. Ambas as vias sintéticas começaram com a metilação do ácido 2- hidroxifenilacético. O metabolito ácido seguiu um procedimento geral: metilação, formilação de Rieche, reação aldólica com nitroetano e redução por hidrogenação catalítica. Para o metabolito álcool surgiram algumas diferenças, a reação de metilação é seguida por uma reação de redução e proteção do álcool antes da reação de formilação e, além da hidrogenação catalítica, foi realizada outra redução com hidreto de alumínio lítio. Para a preparação de um dos metabolitos do 6-APB apenas uma via foi delineada. A via sintética começou com a redução do ácido 2- (4-bromo-2- metoxifenil) acético, seguida por uma reação de proteção do álcool e reação de formilação. Conforme realizado para o metabólito álcool do 5-APB, diferentes reduções foram realizadas, hidrogenação catalítica e uma redução utilizando hidreto de alumínio lítio. Apenas um metabolito foi sintetizado e outros intermediários estáveis foram obtidos. Estes novos compostos foram caracterizados quimicamente e poderão ser usados futuramente em estudos toxicológicos.
Descrição
Part of the results of this work was included in the following scientific communication:
Poster:
I. Fino, C. Cardoso, Luísa M. Ferreira and Paula S. Branco, “Synthesis of drug metabolites of abuse of
Benzo Fury´s”, in the “13º Encontro Nacional de Química Orgânica e 6º Encontro Nacional de
Química Terapêutica”, Universidade de Aveiro, Aveiro, Portugal, 15- 17 of January of 2020
Palavras-chave
Drugs of abuse Benzofury 5-APB metabolites 6-APB metabolites