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Identificação de Novos Genes de Susceptibilidade para o Cancro do Cólon e Recto do Tipo X
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
O cancro do cólon e recto familiar do tipo X (FCCTX) descreve as famílias HNPCC que preenchem
os CA mas não apresentam mutações germinais nos genes MMR e cujos tumores são microssatélites
estáveis. Não são ainda conhecidas causas moleculares que expliquem a susceptibilidade para o
desenvolvimento de cancro do cólon na grande maioria das famílias FCCTX. Assim, o presente
projecto pretendeu identificar genes candidatos/variantes específicas em genes candidatos que possam
estar envolvidos na susceptibilidade para o cancro do cólon e recto familiar do tipo X (FCCTX).
Foram incluídas neste estudo e foco principal das várias análises, 15 famílias FCCTX. Com base
em resultados prévios do grupo e numa possível interacção com o gene MSH6, foi estudada a
contribuição de alterações genéticas germinais no gene FBXO11 para a susceptibilidade para o
FCCTX, por sequenciação de Sanger, análise de copy-number e de expressão na linha germinal. Para
as mesmas famílias foi efectuada uma caracterização a nível germinal de dois subgrupos de famílias
FCCTX, correspondentes a duas entidades moleculares previamente identificadas pelo grupo (TSG+ e
TSG-), através de sequenciação de nova geração utilizando um painel multigénico de 94 genes que
conferem risco aumentado para cancro. Com base nos resultados desta análise foi seleccionado um
sub-grupo de genes, que foram analisados para 78 indivíduos índex adicionais de potenciais famílias
FCCTX. Para uma família, mais informativa, do grupo TSG-, foi avaliado o potencial carácter
patogénico de variantes genéticas específicas em genes candidatos para a susceptibilidade para o
FCCTX, obtidas através de whole exome sequencing (WES), de modo a identificar mutações que
possam predispor para esta condição hereditária. Com esta finalidade foi efectuada análise
bioinformática e análise in silico para selecção de variantes candidatas seguida de análise de
segregação com a doença na família em 9 de indivíduos afectados e 3 não afectados.
Os resultados obtidos da análise mutacional, de expressão e de copy-number não revelaram
qualquer contribuição do gene FBXO11 para o FCCTX. A análise do painel multigénico para as
famílias FCCTX identificou mutações em genes que codificam para proteínas associadas a vias de
reparação do DNA associadas à recombinação homóloga em 7/17 (47%), mas apenas em famílias com
tumores com assinatura molecular TSG+. Mutações nestes genes foram também identificadas num
subgrupo de potenciais famílias FCCTX (29/78, 37%), o que poderá vir a ser importante para o
manejo clínico destas famílias. A análise das variantes provenientes da sequenciação do exoma numa
família FCCTX, permitiu a selecção de 43 variantes, das quais, após completa análise in silico e de
segregação, se seleccionaram 6 variantes nos genes MTMR3,DUSP12,LGR6,SMG7,TAS1R1 e NEK7,
como contribuindo possivelmente para o FCCTX. A identificação de mais do que uma variante
genética em algumas famílias parece estar de acordo com um modelo do FCCTX como uma doença
poligénica.
Descrição
Palavras-chave
FCCTX Genes de Susceptibilidade FBXO11 Sequenciação de Exoma