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Identificação de novos genes de susceptibilidade para o cancro da tiróide familiar – caracterização funcional do gene C8orf48
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
As formas familiares de carcinomas não-medulares da tiróide (Familial Nonmedullary Thyroid
Carcinoma - FNMTC) representam 5 a 10% das neoplasias da tiróide. Foram já mapeados 9 loci de
susceptibilidade para o FNMTC, no entanto, até à data, apenas os genes DICER1, SRGAP1, NKX2-1,
FOXE1 e HABP2 foram identificados. O envolvimento de diferentes loci sugere a existência de
heterogeneidade genética para o FNMTC, contudo, a sua base molecular, permanece essencialmente
desconhecida.
Através da sequenciação global do exoma, identificou-se uma nova variante (c.65C>T, p.T22I) no
gene C8orf48, que segregava com a doença na família. A proteína codificada pelo gene C8orf48
interage com proteínas envolvidas na via de sinalização Wnt (WiNgless-Type MMTV integration site
family)..
Este projecto teve como objectivo a realização de estudos funcionais para a variante p.T22I do
gene C8orf48, em diferentes modelos celulares [células humanas de carcinoma do colo uterino (HeLa),
células foliculares de tiróide normal de Rattus norvegicus (PCCL3), fibroblastos embrionários de Mus
musculus (NIH 3T3) e células humanas de carcinoma papilar da tiróide (TPC-1)].
Estudos em células NIH 3T3 sugeriram que a variante p.T22I (MUT) não promove a proliferação e
migração celular. Estes resultados poderão estar relacionados com diferentes condicionantes
experimentais, podendo também dever-se à homologia de cerca de 60% entre o gene C8orf48 de
murganho (endógeno) e o gene C8orf48 humano.
Estudos preliminares sugeriram que a expressão exógena do gene C8orf48, em células NIH 3T3,
poderá afectar a expressão da β-catenina, apoiando o seu envolvimento na via de sinalização Wnt. Em
ensaios preliminares realizados em células TPC-1, o silenciamento do gene C8orf48 induziu a
apoptose (tardia).
Em estudos futuros, será importante prosseguir o estudo do efeito do silenciamento do gene
C8orf48 e da sua sobre-expressão (nas formas Wild type e MUT), na morte celular para identificar os
potenciais efectores celulares pró- e/ou anti-apoptóticos envolvidos neste processo, e na expressão da
β-catenina (via Wnt).
A clarificação do papel do gene C8orf48 poderá contribuir para a compreensão dos mecanismos
moleculares envolvidos na etiologia do FNMTC. A identificação de novos genes de susceptibilidade
para o FNMTC permitirá a identificação precoce dos portadores de mutação, podendo ainda contribuir
para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.
Descrição
Palavras-chave
tiróide cancro carcinoma não-medular da tiróide familiar (FNMTC) C8orf48 ensaios funcionais