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Publicação
Identifying molecular mechanisms and therapeutic targets in medulloblastoma
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
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Orientador(es)
Resumo(s)
Medulloblastoma (MB) is a malignant pediatric brain tumor originating in the cerebellum,
exhibiting significant heterogeneity across its subgroups. Sonic Hedgehog (SHH) MB, a
particularly well characterized subgroup, arises from cerebellar granule neuron precursors, with
aberrations in the SHH signalling pathway. Galectin 3 (GAL3) plays a critical role in tumor
progression by modulating immune responses and cellular processes and is notably upregulated
in SHH-MB. To elucidate the mechanisms underlying GAL3 overexpression in SHH-MB, a
GAL3 Knockdown (KD) was performed in DAOY and tNES cell lines. Our results suggests that
GAL3 reduction leads to the decreased in tumor homing capacity and growth, in vivo.
Additionally, the study emphasises the correlation between GAL3 and the arginine metabolism,
revealing that the GAL3 KD disrupts the expression of arginine transporters and the enzyme
Argininosuccinate Synthase 1 (ASS1) in DAOY cell lines. The metabolic vulnerabilities of tumor
cells, particularly in amino acid pathways, are a promising avenue for new therapies. One
potential strategy is targeting GAL3 which, when combined with arginine depletion strategies,
could significantly enhance treatment efficacy. For SHH-MB, this combination therapy offers
hope for more effective outcomes, especially in pediatric patients, potentially minimizing harmful
side effects.
Meduloblastoma (MB) é um tumor cerebral pediátrico maligno, que tem origem no cerebelo, sendo caracterizado por uma significativa heterogeneidade entre os seus subgrupos. O subgrupo Sonic Hedgehog (SHH) MB, notavelmente bem caracterizado, origina-se a partir de progenitores neurais granulares, que exibem alterações na via de sinalização de SHH. A Galactina-3 (GAL3) apresenta um papel essencial na progressão tumoral, uma vez que modula respostas imunes e influencia processos celulares, estando sobre expressa em SHH-MB. Com o propósito de elucidar os mecanismos subadjacentes à sobre expressão de GAL3 em SHH-MB, foi realizado um “Knockdown” (KD) no gene da GAL3 nas linhas celulares DAOY e tNES. Os resultados obtidos indicam que a redução dos níveis da GAL3 provocam uma diminuição na capacidade de retorno do tumor ao seu sítio de origem e crescimento tumoral, in vivo. Adicionalmente, este estudo revela uma correlação entre a GAL3 e o metabolismo da arginina, demonstrando que a redução nos níveis de GAL3 perturba os níveis de expressão dos principais transportadores de arginina e da enzima Argininossuccinato Sintase 1 (ASS1) na linha celular DAOY. As numerosas vulnerabilidades metabólicas das células tumorais, incluindo nas vias de aminoácidos, oferecem um vasto leque de oportunidades para o desenvolvimento de novas terapias. Abordagens terapêuticas combinadas, envolvendo a inibição de GAL3 e estratégias de depleção de arginina, podem representar uma via bastante promissora para o tratamento de SHH-MB, potencialmente resultando em tratamentos mais eficazes e menos prejudiciais para os pacientes pediátricos.
Meduloblastoma (MB) é um tumor cerebral pediátrico maligno, que tem origem no cerebelo, sendo caracterizado por uma significativa heterogeneidade entre os seus subgrupos. O subgrupo Sonic Hedgehog (SHH) MB, notavelmente bem caracterizado, origina-se a partir de progenitores neurais granulares, que exibem alterações na via de sinalização de SHH. A Galactina-3 (GAL3) apresenta um papel essencial na progressão tumoral, uma vez que modula respostas imunes e influencia processos celulares, estando sobre expressa em SHH-MB. Com o propósito de elucidar os mecanismos subadjacentes à sobre expressão de GAL3 em SHH-MB, foi realizado um “Knockdown” (KD) no gene da GAL3 nas linhas celulares DAOY e tNES. Os resultados obtidos indicam que a redução dos níveis da GAL3 provocam uma diminuição na capacidade de retorno do tumor ao seu sítio de origem e crescimento tumoral, in vivo. Adicionalmente, este estudo revela uma correlação entre a GAL3 e o metabolismo da arginina, demonstrando que a redução nos níveis de GAL3 perturba os níveis de expressão dos principais transportadores de arginina e da enzima Argininossuccinato Sintase 1 (ASS1) na linha celular DAOY. As numerosas vulnerabilidades metabólicas das células tumorais, incluindo nas vias de aminoácidos, oferecem um vasto leque de oportunidades para o desenvolvimento de novas terapias. Abordagens terapêuticas combinadas, envolvendo a inibição de GAL3 e estratégias de depleção de arginina, podem representar uma via bastante promissora para o tratamento de SHH-MB, potencialmente resultando em tratamentos mais eficazes e menos prejudiciais para os pacientes pediátricos.
Descrição
Palavras-chave
Medulloblastoma Cancer metabolism Galectin-3 Arginine synthesis Arginine-deprivation