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How does high-fat diet disturb neuroregeneration? Clues for the role of miR-21 in the brain
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The brain is one of the most metabolically active organs in the body. As such, many neurological diseases result from bioenergetic impairments, as observed in obesity. Mitochondrial and lipid metabolism strongly impact neural stem cell (NSC) activity and cognitive processes in the mature brain. New evidence suggests that microRNA-21 (miR-21) is upregulated in the liver of overweight mice and its ablation ameliorates obesity and associated metabolic disorders. Here, we aimed to identify whether obesity and miR-21-associated systemic alterations disrupt brain bioenergetics and NSC activity. For that, miR-21 whole-body knockout (KO), mir-21 liver KO and wild-type (WT) mice were fed a standard or high-fat diet (HFD) for 20 weeks. Brain tissues were characterized for molecular markers of mitochondrial function, neurogenesis, and lipid metabolism. Results showed that protein levels of NeuN, a marker for mature neurons, increase in HFD-fed WT mice by a mechanism independent of miR 21. Obese mice also showed changes in mitochondrial biogenesis markers TFAM and PGC-1α, which were abrogated in miR-21 KOs. Moreover, SREBP and LCAD, markers of lipogenesis and lipid degradation, respectively, were found deregulated in obese mice and rescued with miR 21 whole-body KO. Interestingly, the PDHE1 protein, a key subunit of pyruvate dehydrogenase involved in glucose metabolism, was decreased in this context, possibly indicating a metabolic switch. Curiously, the shrinkage of the neurogenic niches found in obese mice was rescued by both miR-21 KOs. Although obesity could increase the levels of immature neurons, potentiated in HFD miR-21 liver KO mice, it also triggered a dysfunctional migratory route. Finally, in vitro assays showed that an unsaturated lipid promotes proliferation and neuronal differentiation of NSCs, while a saturated one disrupts neurogenesis. Our findings provide new insights into the impact of an HFD on the adult brain, unraveling miR-21 as a potential pharmacological target to mitigate the influence of obesity in the brain.
O cérebro é um dos órgãos metabolicamente mais ativos do nosso corpo. Assim, várias doenças neurológicas resultam de défices bioenergéticos, como observado na obesidade. O metabolismo mitocondrial e lipídico interfere fortemente com a atividade das células estaminais neurais (NSCs) e com os processos cognitivos. Sabe-se que o microRNA-21 (miR 21) se encontra sobreexpresso no fígado de ratinhos obesos e a sua inibição melhora não só a obesidade como distúrbios metabólicos associados. Neste trabalho procurámos compreender se as alterações sistémicas associadas à obesidade e à modulação do miR-21 afetam a função bioenergética cerebral e a atividade das NSCs. Para tal, ratinhos miR-21 knockout (KO) total, mir-21 KO no fígado e controlo (WT) foram alimentados, durante 20 semanas, com uma dieta padrão ou com alto teor em gordura (HFD). Foram caracterizados marcadores moleculares de função mitocondrial, neurogénese e metabolismo lipídico nos cérebros destes ratinhos. Os resultados mostraram que a proteína NeuN, um marcador de neurónios maturos, aumenta com a HFD, por um mecanismo independente de miR-21. Os animais obesos apresentam ainda alterações nos marcadores de biogénese mitocondrial TFAM e PGC-1α, que foram restabelecidos por ambos os KOs. Por outro lado, o SREBP e a LCAD, marcadores de lipogénese e lipólise, respetivamente, encontram-se diminuídos após HFD, mas recuperados com miR-21 KO total. A PDHE1, uma subunidade do piruvato desidrogenase envolvida no metabolismo da glucose, diminui neste contexto, indicando uma possível alteração metabólica mediada pelo miR-21. A diminuição do volume dos nichos neurogénicos provocada pela HFD não foi observada nos grupos miR-21 KO. Embora a obesidade induza o aparecimento de mais neurónios imaturos, potenciado nos cérebros de ratinhos HFD miR-21 KO no fígado, promove também uma rota migratória disfuncional. Por último, ensaios in vitro indicam que um lípido insaturado promove proliferação e diferenciação neuronal das NSCs, enquanto um lípido saturado inibe a neurogénese. Os nossos resultados fornecem novas pistas sobre o impacto de uma dieta hipercalórica no cérebro adulto, revelando o miR-21 como um potencial alvo farmacológico para atenuar o impacto da obesidade no cérebro.
O cérebro é um dos órgãos metabolicamente mais ativos do nosso corpo. Assim, várias doenças neurológicas resultam de défices bioenergéticos, como observado na obesidade. O metabolismo mitocondrial e lipídico interfere fortemente com a atividade das células estaminais neurais (NSCs) e com os processos cognitivos. Sabe-se que o microRNA-21 (miR 21) se encontra sobreexpresso no fígado de ratinhos obesos e a sua inibição melhora não só a obesidade como distúrbios metabólicos associados. Neste trabalho procurámos compreender se as alterações sistémicas associadas à obesidade e à modulação do miR-21 afetam a função bioenergética cerebral e a atividade das NSCs. Para tal, ratinhos miR-21 knockout (KO) total, mir-21 KO no fígado e controlo (WT) foram alimentados, durante 20 semanas, com uma dieta padrão ou com alto teor em gordura (HFD). Foram caracterizados marcadores moleculares de função mitocondrial, neurogénese e metabolismo lipídico nos cérebros destes ratinhos. Os resultados mostraram que a proteína NeuN, um marcador de neurónios maturos, aumenta com a HFD, por um mecanismo independente de miR-21. Os animais obesos apresentam ainda alterações nos marcadores de biogénese mitocondrial TFAM e PGC-1α, que foram restabelecidos por ambos os KOs. Por outro lado, o SREBP e a LCAD, marcadores de lipogénese e lipólise, respetivamente, encontram-se diminuídos após HFD, mas recuperados com miR-21 KO total. A PDHE1, uma subunidade do piruvato desidrogenase envolvida no metabolismo da glucose, diminui neste contexto, indicando uma possível alteração metabólica mediada pelo miR-21. A diminuição do volume dos nichos neurogénicos provocada pela HFD não foi observada nos grupos miR-21 KO. Embora a obesidade induza o aparecimento de mais neurónios imaturos, potenciado nos cérebros de ratinhos HFD miR-21 KO no fígado, promove também uma rota migratória disfuncional. Por último, ensaios in vitro indicam que um lípido insaturado promove proliferação e diferenciação neuronal das NSCs, enquanto um lípido saturado inibe a neurogénese. Os nossos resultados fornecem novas pistas sobre o impacto de uma dieta hipercalórica no cérebro adulto, revelando o miR-21 como um potencial alvo farmacológico para atenuar o impacto da obesidade no cérebro.
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Palavras-chave
MiR-21 Mitochondrial metabolism Neurogenesis Obesity