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Publicação
Characterization of HIV-1 reverse transcriptase mutations in Brazil
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Forty years after its discovery, HIV-1 remains a global challenge, with thousands of new
infections and deaths annually even in upper-middle-income nations like Brazil. While
antiretroviral therapy (ART) has revolutionized treatment, HIV-1's ability to evolve enables the
virus to develop drug resistance mutations (DRMs). The combination of DRMs in complex
patterns is a great concern, as this can render commonly-used ART regimens ineffective for many
patients. Therefore, proactive resistance surveillance using innovative data analysis methods is
essential.
With this context in mind, the overarching objective of this dissertation was to harness an
array of bioinformatics techniques, including dimensionality reduction and clustering,
phylogenetic analysis, and protein structure prediction, to curate, compile, and analyse HIV-1
reverse transcriptase genomic sequences and clinical data from HIV-1-infected individuals across
diverse clinical settings in Brazil. The aim was to characterize prevalent combinations of HIV-1
genetic variants and its possible implications for ART resistance, in granular detail.
Our results highlight the K103N+L100I NNRTI-associated double mutant in HIV-1
reverse transcriptase as particularly concerning in Brazil, as it is linked to higher viral load, lower
CD4+ cell count, and moderate-to-severe immunodeficiency, while increasing in frequency over
the years. One possible reason for this increase is the relation between this double mutant and the
NRTI-associated K65R mutation, which was likely favoured by a change in Brazilian ART
regimens and increased use of TDF after 2014. In silico analysis of the structural implications of
the K103N+L100I mutant points to an impact at the RNase H subunit, which could be beneficial
to the virus in this context.
These findings suggest that RNase H inhibitors that bind to wild-type and K103N+L100I
mutated reverse transcriptase have the potential to be a highly valuable addition to the current
ART in clinical settings alike Brazil.
Quarenta anos após descoberta, o VIH-1 permanece um desafio global, com milhares de novas infeções e mortes anualmente, mesmo em países de rendimento médio-alto como o Brasil. Enquanto a terapia antirretroviral (ARV) tem revolucionado o tratamento, a evolução do VIH-1 facilita o desenvolvimento de mutações de resistência. A combinação de mutações em padrões complexos é preocupante, visto que pode levar à falência terapêutica. Portanto, vigilância proativa de resistência usando métodos de análise de dados inovadores é essencial. Assim, o objetivo abrangente desta dissertação foi juntar técnicas bioinformáticas, incluindo redução de dimensionalidade e clustering, análise filogenética e previsão de estrutura proteica, para organizar, compilar e analisar sequências genómicas da transcriptase reversa do VIH-1 e dados clínicos de indivíduos infetados com VIH-1 em diferentes condições clínicas no Brasil. O objetivo foi caracterizar detalhadamente combinações de variantes genéticas do VIH-1 predominantes e as suas possíveis implicações funcionais. Os nossos resultados apontam o duplo mutante K103N+L100I associado a NNRTIs na transcriptase reversa do VIH-1 como preocupante no Brasil, dado que associou a maiores cargas virais, menor quantidade de células CD4+ e imunodeficiência moderada e severa, enquanto aumenta em frequência ao longo dos anos. Uma potencial razão para este aumento é a relação entre este duplo mutante e a mutação K65R associada a NRTIs, que foi provavelmente favorecida por uma mudança de regimes de ARV no Brasil e o aumento do uso de TDF depois de 2014. Análise in silico das implicações estruturais do mutante K103N+L100I aponta para um impacto da subunidade RNase H, o que poderá beneficiar os vírus neste contexto. Estes achados sugerem que inibidores de RNase H que se ligam à transcriptase reversa wild-type e mutada com K103N+L100I têm o potencial de serem mais-valias para a ARV atual no Brasil e em condições clínicas semelhantes à do Brasil.
Quarenta anos após descoberta, o VIH-1 permanece um desafio global, com milhares de novas infeções e mortes anualmente, mesmo em países de rendimento médio-alto como o Brasil. Enquanto a terapia antirretroviral (ARV) tem revolucionado o tratamento, a evolução do VIH-1 facilita o desenvolvimento de mutações de resistência. A combinação de mutações em padrões complexos é preocupante, visto que pode levar à falência terapêutica. Portanto, vigilância proativa de resistência usando métodos de análise de dados inovadores é essencial. Assim, o objetivo abrangente desta dissertação foi juntar técnicas bioinformáticas, incluindo redução de dimensionalidade e clustering, análise filogenética e previsão de estrutura proteica, para organizar, compilar e analisar sequências genómicas da transcriptase reversa do VIH-1 e dados clínicos de indivíduos infetados com VIH-1 em diferentes condições clínicas no Brasil. O objetivo foi caracterizar detalhadamente combinações de variantes genéticas do VIH-1 predominantes e as suas possíveis implicações funcionais. Os nossos resultados apontam o duplo mutante K103N+L100I associado a NNRTIs na transcriptase reversa do VIH-1 como preocupante no Brasil, dado que associou a maiores cargas virais, menor quantidade de células CD4+ e imunodeficiência moderada e severa, enquanto aumenta em frequência ao longo dos anos. Uma potencial razão para este aumento é a relação entre este duplo mutante e a mutação K65R associada a NRTIs, que foi provavelmente favorecida por uma mudança de regimes de ARV no Brasil e o aumento do uso de TDF depois de 2014. Análise in silico das implicações estruturais do mutante K103N+L100I aponta para um impacto da subunidade RNase H, o que poderá beneficiar os vírus neste contexto. Estes achados sugerem que inibidores de RNase H que se ligam à transcriptase reversa wild-type e mutada com K103N+L100I têm o potencial de serem mais-valias para a ARV atual no Brasil e em condições clínicas semelhantes à do Brasil.
Descrição
Palavras-chave
Human Immunodeficiency Virus (HIV-1) Drug Resistance Mutations (DRMs) Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) Clustering Phylogeny Protein Structure Prediction