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Publicação
Biological evaluation of new ruthenium-peptide conjugates for selective therapy of breast cancer
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
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Orientador(es)
Resumo(s)
Cancer is one of the main causes of death worldwide, and the total number of cases keeps increasing,
not only due to behaviour, but also due to the aging of the population. The strategies for its
treatment are focused on conventional therapies, such as radiotherapy, chemotherapy and surgery,
which present low therapeutic success and severe side effects. Another problem of the typical chemotherapy
treatments is the development of drug resistant tumours, having a negative impact on the possible
recovery of the patient.
Hence, one of the main objectives regarding new drugs has been the increase of selectivity of
new molecules and/or nanoplatforms, through the conjugation to biomolecules. The latter can recognize
molecular receptors in vivo (membrane transporters or receptors, antigens) with high specificity and
affinity. For this approach, monoclonal antibodies and peptides have gained the most relevance and
have been the most researched.
Metallodrugs, from which cisplatin is the most known and used, have gained interest as potential
chemotherapeutic agents due to their unique properties. From the several metal complexes being studied,
ruthenium complexes have demonstrated potential as anti-cancer drugs, with several entering clinical
trials.
Encouraged by previous studies that revealed the cytotoxic activity of a ruthenium(II)-cyclopentadienyl,
TM34, in breast cancer cell lines, ruthenium-peptide conjugates (RuPC) were developed as
smart drug delivery systems. Ruthenium organometallic complexes were conjugated with peptides with
affinity for FGFR receptors using a pH sensitive linker, having a two-way approach for the selectivity of
the RuPCs, having affinity for FGFR expressing cells and releasing the cytotoxic complex in acidic pH
conditions, simulating tumoral microenvironment.
The cytotoxicity and selectivity of several ruthenium organometallic complexes and RuPCs were
assessed in different breast cancer cell lines, and the FGFR expression profile of these cell lines was
also determined.
O cancro é uma das principais causas de morte a nível mundial, e o número total de casos continua a aumentar, não só devido a comportamentos, mas também ao envelhecimento da população. As estratégias para o seu tratamento consistem em terapias convencionais, como a radioterapia, quimioterapia e cirurgia, que apresentam um baixo sucesso terapêutico e efeitos colaterais graves. Outro problema dos tratamentos típicos de quimioterapia é o desenvolvimento de tumores resistentes aos medicamentos utilizados, tendo, por isso, um impacto negativo na possível recuperação dos pacientes. Desta forma, um dos principais objetivos em relação ao desenvolvimento de novos fármacos tem sido a tentativa de aumentar a seletividade de novas moléculas e/ou nanoplataformas, através da conjugação a biomoléculas. Este último pode reconhecer receptores moleculares in vivo (transportadores de membrana ou receptores, antigénios) com alta especificidade e afinidade. Para essa abordagem, anticorpos monoclonais e péptidos ganharam uma maior relevância e têm sido os mais utilizados em investigação. Complexos metálicos, dos quais a cisplatina é o caso mais conhecido e usado, têm ganho interesse como potenciais agentes terapêuticos devido às propriedades únicas que possuem. Dos vários complexos metálicos em estudo, os complexos de ruténio demonstraram potencial como agentes anti tumorais, tendo vários complexos entrado em ensaios clínicos. No seguimento de estudos que demonstraram o potencial citotóxico de um complexo de ruténiociclopentadienil, TM34, em linhas celulares de cancro da mama, conjugados de ruténio-péptido foram desenvolvidos como sistemas inteligentes de entrega de fármacos. Complexos organometálicos de ruténio foram conjugados com péptidos com afinidade para recetores FGFR através de um ligando sensível a pH, criando um sistema com duas abordagens para a sua seletividade, tendo afinidade para células que expressam FGFR e havendo libertação do complexo em condições acídicas de pH, simulando o microambiente tumoral. A citotoxicidade de vários complexos e conjugados foi avaliada em diferentes linhas celulares de cancro da mama, e o perfil de expressão de FGFR por estas linhas também foi avaliado.
O cancro é uma das principais causas de morte a nível mundial, e o número total de casos continua a aumentar, não só devido a comportamentos, mas também ao envelhecimento da população. As estratégias para o seu tratamento consistem em terapias convencionais, como a radioterapia, quimioterapia e cirurgia, que apresentam um baixo sucesso terapêutico e efeitos colaterais graves. Outro problema dos tratamentos típicos de quimioterapia é o desenvolvimento de tumores resistentes aos medicamentos utilizados, tendo, por isso, um impacto negativo na possível recuperação dos pacientes. Desta forma, um dos principais objetivos em relação ao desenvolvimento de novos fármacos tem sido a tentativa de aumentar a seletividade de novas moléculas e/ou nanoplataformas, através da conjugação a biomoléculas. Este último pode reconhecer receptores moleculares in vivo (transportadores de membrana ou receptores, antigénios) com alta especificidade e afinidade. Para essa abordagem, anticorpos monoclonais e péptidos ganharam uma maior relevância e têm sido os mais utilizados em investigação. Complexos metálicos, dos quais a cisplatina é o caso mais conhecido e usado, têm ganho interesse como potenciais agentes terapêuticos devido às propriedades únicas que possuem. Dos vários complexos metálicos em estudo, os complexos de ruténio demonstraram potencial como agentes anti tumorais, tendo vários complexos entrado em ensaios clínicos. No seguimento de estudos que demonstraram o potencial citotóxico de um complexo de ruténiociclopentadienil, TM34, em linhas celulares de cancro da mama, conjugados de ruténio-péptido foram desenvolvidos como sistemas inteligentes de entrega de fármacos. Complexos organometálicos de ruténio foram conjugados com péptidos com afinidade para recetores FGFR através de um ligando sensível a pH, criando um sistema com duas abordagens para a sua seletividade, tendo afinidade para células que expressam FGFR e havendo libertação do complexo em condições acídicas de pH, simulando o microambiente tumoral. A citotoxicidade de vários complexos e conjugados foi avaliada em diferentes linhas celulares de cancro da mama, e o perfil de expressão de FGFR por estas linhas também foi avaliado.
Descrição
Palavras-chave
Ruthenium-peptide conjugate breast cancer smart drug delivery system