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Publicação
Characterization of two zebrafish dipk2b mutant lines as potential models for Autism Spectrum Disorders
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Resumo(s)
The human gene Divergent Protein Kinase Domain 2B (DIPK2B) (formerly designated as DIA1R) is associated with X-Linked Intellectual Disability (XLID) and Autism Spectrum Disorders (ASD) and is among the 10% of protein-coding genes whose function is still unknown. Preliminary studies are suggestive that the DIPK2B gene may have a role in hematopoiesis and vasculo-genesis. To better understand the function of DIPK2B, we phenotypically characterized two dipk2b zebrafish (Danio rerio) knockout lines, dipk2bccu51 and dipk2bccu33. By analyzing and comparing survival and morbidity rates, larval behavior, growth and quantification of microglial cells in zebrafish larval brains, we conclude that the two lines are not completely concordant phenotypically, namely because dipk2bccu51 exhibits a greater number of abnormal phenotypes. A significantly higher percentage of homozygous dipk2bccu51 larvae exhibit pericardial edema and uninflated swim bladder, two phenotypes that are usually secondary to cardiovascular abnormalities. Moreover, homozygous dipk2bccu51 larvae are more active. On the other hand, in dipk2bccu33 larvae, as in homozygous dipk2bccu51 larvae, the number of microglial cells is reduced. Our results suggest that the dipk2b is a regulator of microglial development, may be involved in neuromotor regulation and pave the way for the study of the possible relationship between dipk2b and cardiovascular development. The current findings are an important basis to steer future studies towards understanding the mechanisms behind the loss of function of the dipk2b and the onset of the observed phenotypes, and to elucidate the role of this gene in the pathophysiology of neurodevelopmental disorders such as ASD. In addition, there is the possibility that these two knockout lines may be used as models for future research and discovery of novel therapeutic strategies for the treatment of ASD symptoms.
O Divergent Protein Kinase Domain 2B (DIPK2B) (anteriormente designado DIA1R) é um gene codificador de proteína associado à Deficiência Intelectual Ligada ao X (DILX) e às Perturbações do Espectro do Autismo (PEA). Passados mais de 10 anos da primeira descrição deste gene, a sua função continua desconhecida, dificultando a compreensão do seu envolvimento na patogénese destes distúrbios. Estudos preliminares ao padrão de expressão deste gene sugerem um possível papel na hematopoiese e na vasculogenese. Assim, para melhor compreender a sua função, neste projeto caracterizámos fenotipicamente duas linhas mutantes knockout de peixe-zebra (Danio rerio) para o gene dipk2b, dipk2bccu51 e dipk2bccu33, analisando e comparando as suas sobrevivências, morbidades, comportamento, crescimento e número de células da microglia. Os nossos resultados mostram que a linha dipk2bccu51 apresenta um maior número de fenótipos anormais. Uma percentagem significativa de larvas homozigotas dipk2bccu51 apresentam edema do pericárdio e bexiga natatória não insuflada, fenótipos comumente secundários ao anormal funcionamento/desenvolvimento cardiovascular, apresentam ainda uma maior atividade locomotora. Já as larvas dipk2bccu33 tal como as dipk2bccu51, apresentam um menor número de células da microglia no cérebro. Desta forma, os nossos resultados sugerem que o dipk2b possa ser um regulador do desenvolvimento da microglia, abrem caminho para o estudo da possível relação entre o gene e o desenvolvimento cardiovascular e sugerem, de forma pioneira, um papel na regulação neuromotora. No futuro, a realização de estudos para desvendar os mecanismos por detrás da função do dipk2b permitirá perceber melhor qual o seu papel na patogénese de doenças do neurodesenvolvimento como PEA. Este projeto abriu ainda a possibilidade de, no futuro, estas duas linhas knockout poderem ser usadas como modelos para o estudo e descoberta de fármacos para o tratamento de sintomas de PEA.
O Divergent Protein Kinase Domain 2B (DIPK2B) (anteriormente designado DIA1R) é um gene codificador de proteína associado à Deficiência Intelectual Ligada ao X (DILX) e às Perturbações do Espectro do Autismo (PEA). Passados mais de 10 anos da primeira descrição deste gene, a sua função continua desconhecida, dificultando a compreensão do seu envolvimento na patogénese destes distúrbios. Estudos preliminares ao padrão de expressão deste gene sugerem um possível papel na hematopoiese e na vasculogenese. Assim, para melhor compreender a sua função, neste projeto caracterizámos fenotipicamente duas linhas mutantes knockout de peixe-zebra (Danio rerio) para o gene dipk2b, dipk2bccu51 e dipk2bccu33, analisando e comparando as suas sobrevivências, morbidades, comportamento, crescimento e número de células da microglia. Os nossos resultados mostram que a linha dipk2bccu51 apresenta um maior número de fenótipos anormais. Uma percentagem significativa de larvas homozigotas dipk2bccu51 apresentam edema do pericárdio e bexiga natatória não insuflada, fenótipos comumente secundários ao anormal funcionamento/desenvolvimento cardiovascular, apresentam ainda uma maior atividade locomotora. Já as larvas dipk2bccu33 tal como as dipk2bccu51, apresentam um menor número de células da microglia no cérebro. Desta forma, os nossos resultados sugerem que o dipk2b possa ser um regulador do desenvolvimento da microglia, abrem caminho para o estudo da possível relação entre o gene e o desenvolvimento cardiovascular e sugerem, de forma pioneira, um papel na regulação neuromotora. No futuro, a realização de estudos para desvendar os mecanismos por detrás da função do dipk2b permitirá perceber melhor qual o seu papel na patogénese de doenças do neurodesenvolvimento como PEA. Este projeto abriu ainda a possibilidade de, no futuro, estas duas linhas knockout poderem ser usadas como modelos para o estudo e descoberta de fármacos para o tratamento de sintomas de PEA.
Descrição
Palavras-chave
dipk2b Zebrafish Knockout Phenotype Autism