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Publicação
Assess the effect of angiogenesis inhibition in intra-tumor heterogeneity
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
The genetic diversity of the populations that arise within a tumor following cancer pro-
gression is known as intra-tumor heterogeneity. Angiogenesis is the formation of new
blood vessels from the existing vascular network. It is involved in different physiolog-
ical processes, including wound healing. Tumors induce the excessive production of
pro-angiogenic factors that promote the proliferation and variety of cancer cells. The
inhibitors of tumor angiogenesis were initially designed to destroy the tumor blood ves-
sels, causing the death of cancer cells. However, they have been associated with selecting
therapy-resistant cells, thus leading to treatment failure. This thesis aims to study the
effect of angiogenesis inhibition in intra-tumor heterogeneity based on an experiment
in which a breast cancer cell line, designated as MDA-MB-231, was injected into four
mice. Two of them were administered with sunitinib, an anti-angiogenic drug. In partic-
ular, this thesis investigates whether the two groups of mice, control and treatment, are
distinct. Two variables were analyzed to distinguish between the mice: the intra-tumor
heterogeneity and the mutational profiles of the genes. Three different heterogeneity esti-
mation methods were chosen: the tumor heterogeneity index, PyClone-VI, and Canopy.
These worked with the sequencing data of the mice tumor biopsies, specifically with the
somatic mutations and copy number alterations. Dimensionality reduction techniques
were applied to extract information from several genes. These relied not only on the mice
samples but also on the tumor data of patients stored in The Cancer Genome Atlas, which
allowed access to more examples. None of the methods could identify a clear difference
between the two groups of mice. Their intra-tumor heterogeneity values were similar,
and the mutational profiles of their genes appeared to follow the same pattern. Consid-
ering these results, we can assume that destroying the tumor blood vessels of the mice
from the treatment group did not drive the diversification of cancer cells. Nonetheless,
further research should be conducted to confirm this conclusion. For example, test the
latest heterogeneity estimation methods and explore the capabilities of neural networks.
A diversidade genética das populações que surgem dentro de um tumor após a progressão do cancro é conhecida como heterogeneidade intra-tumoral. A angiogénese é a formação de novos vasos sanguíneos a partir da rede vascular existente. Está envolvida em dife- rentes processos fisiológicos, incluindo a cicatrização de feridas. Os tumores induzem a produção excessiva de factores pró-angiogénicos que promovem a proliferação e varie- dade de células cancerígenas. Os inibidores da angiogénese tumoral foram inicialmente concebidos para destruir os vasos sanguíneos tumorais, causando a morte de células can- cerígenas. No entanto, têm sido associados à selecção de células resistentes à terapia, levando assim ao fracasso do tratamento. Esta tese visa estudar o efeito da inibição da angiogénese na heterogeneidade intra-tumoral, com base numa experiência em que uma linha celular de cancro da mama, designada por MDA-MB-231, foi injectada em quatro ratos. Dois deles foram administrados com sunitinib, um medicamento anti-angiogénico. Em particular, esta tese investiga se os dois grupos de ratos, controlo e tratamento, são dis- tintos. Duas variáveis foram analisadas para distinguir entre os ratos: a heterogeneidade intra-tumoral e os perfis mutacionais dos genes. Foram escolhidos três métodos diferentes de estimativa da heterogeneidade: o índice de heterogeneidade tumoral, o PyClone-VI, e o Canopy. Estes trabalharam com os dados de sequenciação das biópsias tumorais dos ratos, especificamente com as mutações somáticas e as alterações do número de cópias. Técnicas de redução da dimensionalidade foram aplicadas para extrair informação de vários genes. Estas basearam-se não só nas amostras dos ratos mas também nos dados tumorais de pacientes armazenados no Atlas do Genoma do Cancro, o que permitiu o acesso a mais exemplos. Nenhum dos métodos conseguiu identificar uma diferença clara entre os dois grupos de ratos. Os seus valores de heterogeneidade intra-tumoral eram semelhantes, e os perfis mutacionais dos seus genes pareciam seguir o mesmo padrão. Considerando estes resultados, podemos assumir que a destruição dos vasos sanguíneos tumorais dos ratos do grupo de tratamento não impulsionou a diversificação das células cancerígenas. No entanto, devem ser realizadas mais pesquisas para confirmar esta con- clusão. Por exemplo, testar os métodos de estimativa da heterogeneidade mais recentes e explorar as capacidades de redes neuronais.
A diversidade genética das populações que surgem dentro de um tumor após a progressão do cancro é conhecida como heterogeneidade intra-tumoral. A angiogénese é a formação de novos vasos sanguíneos a partir da rede vascular existente. Está envolvida em dife- rentes processos fisiológicos, incluindo a cicatrização de feridas. Os tumores induzem a produção excessiva de factores pró-angiogénicos que promovem a proliferação e varie- dade de células cancerígenas. Os inibidores da angiogénese tumoral foram inicialmente concebidos para destruir os vasos sanguíneos tumorais, causando a morte de células can- cerígenas. No entanto, têm sido associados à selecção de células resistentes à terapia, levando assim ao fracasso do tratamento. Esta tese visa estudar o efeito da inibição da angiogénese na heterogeneidade intra-tumoral, com base numa experiência em que uma linha celular de cancro da mama, designada por MDA-MB-231, foi injectada em quatro ratos. Dois deles foram administrados com sunitinib, um medicamento anti-angiogénico. Em particular, esta tese investiga se os dois grupos de ratos, controlo e tratamento, são dis- tintos. Duas variáveis foram analisadas para distinguir entre os ratos: a heterogeneidade intra-tumoral e os perfis mutacionais dos genes. Foram escolhidos três métodos diferentes de estimativa da heterogeneidade: o índice de heterogeneidade tumoral, o PyClone-VI, e o Canopy. Estes trabalharam com os dados de sequenciação das biópsias tumorais dos ratos, especificamente com as mutações somáticas e as alterações do número de cópias. Técnicas de redução da dimensionalidade foram aplicadas para extrair informação de vários genes. Estas basearam-se não só nas amostras dos ratos mas também nos dados tumorais de pacientes armazenados no Atlas do Genoma do Cancro, o que permitiu o acesso a mais exemplos. Nenhum dos métodos conseguiu identificar uma diferença clara entre os dois grupos de ratos. Os seus valores de heterogeneidade intra-tumoral eram semelhantes, e os perfis mutacionais dos seus genes pareciam seguir o mesmo padrão. Considerando estes resultados, podemos assumir que a destruição dos vasos sanguíneos tumorais dos ratos do grupo de tratamento não impulsionou a diversificação das células cancerígenas. No entanto, devem ser realizadas mais pesquisas para confirmar esta con- clusão. Por exemplo, testar os métodos de estimativa da heterogeneidade mais recentes e explorar as capacidades de redes neuronais.
Descrição
Palavras-chave
intra-tumor heterogeneity angiogenesis anti-angiogenic therapy clonal reconstruction machine learning