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Manifestações oftalmológicas no lúpus eritematoso sistémico: epidemiologia e neurodegeneração
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Resumo(s)
Introdução: O lupus eritematoso sistémico (LES) é uma doença autoimune crónica do tecido
conjuntivo, de etiologia desconhecida, que afeta preferencialmente mulheres jovens. Ao longo
dos últimos anos, tem-se verificado um aumento quer da prevalência quer da incidência de LES a
nível global. Estudos europeus apontam para uma prevalência de 37 a 123,4 casos por 100.000
pessoas, com uma incidência de 1,4 a 8,6 casos por 100.000 pessoas por ano. Apesar dos
notáveis avanços que se têm verificado na monitorização e tratamento, o LES mantém-se uma
doença com um impacto significativo na qualidade de vida, capacidade produtiva e na esperança
média de vida.
Cerca de um terço dos doentes apresenta envolvimento oftalmológico, o qual pode preceder
outras manifestações sistémicas, podendo afetar potencialmente qualquer estrutura do globo
ocular, anexos e órbita. O envolvimento das estruturas do segmento posterior, particularmente
da retina e coroideia, destaca-se quer pela sua potencial gravidade em termos de prognóstico da
função visual quer pela sua relação com a atividade sistémica da doença. Para além das
manifestações oftalmológicas relacionadas com a atividade inflamatória da doença, salientam-se
ainda as resultantes de efeitos secundários da terapêutica, nomeadamente da corticoterapia e
dos antimaláricos.
O envolvimento do sistema nervoso, designado LES neuropsiquiátrico (LES-NP), é frequente e
com graus de gravidade muito distintos. Trata-se de uma entidade complexa, de etiologia
multifatorial, que se associa a um significativo aumento da morbilidade e mortalidade. No
entanto, vários estudos com exames de imagem estruturais e funcionais do sistema nervoso
central, bem como estudos envolvendo testes cognitivos demonstraram uma proporção
anormalmente elevada de alterações em indivíduos com LES assintomático, sem critérios de LESNP.
Estudos populacionais revelam igualmente uma incidência aumentada de demência em
doentes com LES, comparativamente a indivíduos saudáveis da mesma idade e sexo.
A tomografia de coerência ótica (OCT) é um exame não invasivo que permite a obtenção de
imagens de alta resolução da retina, coroideia e nervo ótico. Nos últimos anos, a evolução desta
tecnologia permitiu a criação de softwares capazes de identificar e medir as várias camadas da
retina e coroideia com elevada precisão e fiabilidade.
Este projeto teve como objetivos principais a realização de um estudo epidemiológico das
manifestações oftalmológicas associadas ao LES e a identificação de alterações estruturais na
camada de fibras nervosas retiniana peripapilar (pRNFL), nas diferentes camadas celulares
maculares e na coroideia em doentes com LES sem envolvimento oftalmológico, em comparação
com indivíduos sem doença autoimune. Os doentes com LES foram posteriormente seguidos ao
longo de pelo menos um ano, de forma a estudar a evolução das referidas alterações com o
tempo. Pretendeu-se, igualmente, avaliar a relação das alterações estruturais retinianas e
coroideias com fatores demográficos, oculares e sistémicos.
Métodos: Esta investigação decorreu entre agosto de 2017 e agosto de 2019, no Centro
Hospitalar Universitário de Lisboa Central e incluiu um estudo transversal, um estudo de casocontrolo
e um estudo de coorte prospetivo. Numa primeira visita (V0), foram observados 161
doentes com LES, provenientes da Consulta de Doenças Autoimunes. Documentaram-se as
características demográficas e clínicas e procedeu-se ao recrutamento dos participantes para
comparecerem na visita V1 a fim de integrarem os estudos de caso-controlo e de coorte
prospetivo. Recrutaram-se, igualmente, 50 indivíduos sem doença autoimune para o grupo
controlo, provenientes da Consulta Geral de Oftalmologia. Todos os participantes foram
submetidos a uma avaliação oftalmológica completa, que incluiu a realização de OCT de domínio
espectral (SD-OCT) com e sem o software Enhanced Depth Imaging (EDI). Os doentes com LES
atualmente ou previamente medicados com hidroxicloroquina (HCQ) realizaram também
perimetria estática computorizada 10-2 e autofluorescência fundoscópica, para excluir
toxicidade macular. Após segmentação automática da imagem de SD-OCT, registou-se a
espessura da pRNFL, a nível global e nos seis setores peripapilares. A espessura macular total e
das várias camadas celulares foi também determinada nas nove áreas Early Treatment Diabetic
Retinopathy Study (ETDRS). A espessura coroideia foi medida manualmente em treze
localizações: subfoveal e outros três pontos, com intervalos de 500 μm, nas direções superior,
inferior, nasal e temporal relativamente à fóvea. No final do período de seguimento, os doentes
com LES que integraram o estudo de coorte prospetivo repetiram a referida avaliação – visita
V2. Apenas um olho de cada indivíduo foi aleatoriamente selecionado para análise nos estudos
de caso-controlo e de coorte prospetivo. Na análise estatística foi considerado um nível de
significância α=0,05.
Resultados: A avaliação dos doentes em V0 revelou que 31,1% apresentavam pelo menos uma
manifestação oftalmológica potencialmente atribuível ao LES. A manifestação mais frequente foi
a síndroma de olho seco (12,4%), seguida da catarata (11,2%) e toxicidade macular por HCQ
(11,2%). Entre os doentes com maculopatia por HCQ, dois apresentaram um padrão de SD-OCT
atípico. Cinco doentes tinham glaucoma (3,1%), dois doentes (1,2%) apresentavam retinopatia
lúpica e apenas um apresentava coroidopatia lúpica (0,6%).
Para a visita V1, foram recrutados 68 doentes com LES e 50 indivíduos sem doença autoimune
(grupo controlo). Verificou-se que a pRNFL era significativamente mais fina nos doentes com LES
a nível global (p=0,026) e nos setores temporal superior (p=0,007) e temporal (p=0,037),
comparativamente ao grupo controlo. Considerando apenas os doentes com LES, verificou-se
que aqueles cronicamente medicados para a hipercolesterolémia, hipertensão arterial ou com
anticoagulantes apresentavam uma redução significativa da pRNFL.
Comparativamente aos controlos, os doentes com LES apresentaram uma redução significativa
da espessura da camada de fotorrecetores em cinco áreas ETDRS (p<0,05). Por outro lado,
doentes com menor duração da doença apresentaram uma maior redução da espessura desta
camada em todas as áreas estudadas. Considerando apenas o grupo de doentes com LES,
verificou-se uma associação negativa significativa entre a espessura desta camada e o
diagnóstico de LES-NP, índice de atividade sistémica, medicação crónica para
hipercolesterolémia e para a hipertensão arterial. Não se verificaram diferenças com significado
estatístico entre os grupos de estudo na espessura retiniana total bem como nas restantes
camadas maculares.
Relativamente à espessura coroideia, não se verificaram diferenças estatisticamente
significativas entre doentes com LES e controlos. Contrariamente aos indivíduos do grupo
controlo, nos doentes com LES verificou-se uma alteração do normal padrão de distribuição
topográfica da espessura coroideia no polo posterior. Por outro lado, apenas neste grupo a
espessura coroideia não apresentou variações significativas com os valores de pressão arterial
média. A análise de regressão linear multivariável considerando apenas o grupo de doentes com
LES revelou uma associação negativa entre a espessura coroideia e a medicação crónica com
anticoagulantes, bem como com o diagnóstico de nefrite lúpica, em várias localizações.
Dos 68 doentes avaliados na visita V1, 65 compareceram na visita V2 (attrition rate de 4,6%). O
tempo mediano de seguimento foi 12 meses. Comparativamente a V1, a análise da pRNFL
revelou uma redução da espessura a nível global (p=0,006) e no setor temporal inferior
(p=0,017). Doentes medicados à partida com anticoagulante ou anti-hipertensor apresentaram
uma redução da espessura desta camada em algumas localizações. Não se verificaram
diferenças estatisticamente significativas na espessura das diversas camadas maculares ou
coroideia no final do período de seguimento.
Conclusões: A avaliação clínica dos doentes com LES demonstrou que aproximadamente um
terço apresenta envolvimento oftalmológico, o que está em linha com os dados da literatura
existente. Porém, no nosso estudo verificou-se uma redução das manifestações relacionadas
com a atividade sistémica da doença, particularmente da retinopatia e coroidopatia lúpicas,
comparativamente a estudos anteriores. Em contrapartida, observou-se um aumento da
prevalência de catarata e glaucoma, bem como de maculopatia por HCQ. Estes resultados
sugerem uma mudança de paradigma das manifestações oftalmológicas associadas ao LES. Esta
tendência deve-se provavelmente a uma combinação de fatores que incluem um melhor
controlo sistémico da doença e consequente aumento da sobrevida, fruto dos avanços
terapêuticos observados ao longo dos últimos anos. A monitorização mais regular e a
extraordinária melhoria dos métodos de diagnóstico oftalmológicos também contribuíram para
estes resultados.
Os doentes com LES sem manifestações oftalmológicas apresentaram uma redução da pRNFL
global e nos setores temporal superior e temporal, comparativamente aos indivíduos sem
doença autoimune. A redução da espessura desta camada, particularmente nos setores
temporais, poderá constituir um sinal indireto de neurodegeneração, tal como descrito para
outras patologias. A análise de regressão linear multivariável nos doentes com LES sugere que os
fatores de risco cardiovascular têm um efeito potenciador das referidas alterações
neurodegenerativas. Os doentes com LES apresentaram, igualmente, uma redução da camada
de fotorrecetores macular, comparativamente ao grupo controlo. Alterações subclínicas da
circulação coroideia ou a produção de autoanticorpos específicos poderão justificar a redução
seletiva desta camada. A análise sugere também que a lesão dos fotorrecetores será mais
marcada em doentes com LES que apresentem envolvimento neuropsiquiátrico, pior controlo
sistémico e fatores de risco cardiovascular. Parece, por outro lado, existir uma recuperação
parcial da espessura desta camada com o tempo de diagnóstico, a qual poderá dever-se a um
processo de remodelação retiniana.
Relativamente à espessura coroideia, as alterações encontradas nos doentes com LES
comparativamente aos controlos apontam para a existência de alterações subtis de espessura,
que poderão estar associadas a uma deficiência dos mecanismos de autorregulação vascular. A
redução da espessura coroideia observada nos doentes medicados com anticoagulantes e com
antecedentes de nefrite lúpica sugere a existência de um maior dano microvascular coroideu
nestes subgrupos, que poderá refletir um estado mais avançado de lesão noutros territórios
microvasculares sistémicos.
O estudo longitudinal confirmou o caráter progressivo da redução de espessura da pRNFL nos
doentes com LES. Uma vez mais se verificou uma associação negativa entre a espessura desta
camada e a medicação crónica, quer com anti-hipertensores, quer com anticoagulantes,
enaltecendo a importância dos fatores de risco cardiovascular. Este estudo vem reforçar a
hipótese da existência de um processo de neurodegeneração retiniana progressivo em doentes
com LES.
Descrição
Palavras-chave
Coroideia Lupus eritematoso sistémico Neurodegeneração Retina Tomografia de coerência ótica