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Publicação
Studying susceptibility genetic variants and circulating biomarkers for longitudinal monitoring of early-onset colorectal cancer along treatment
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Resumo(s)
Colorectal cancer (CRC) is the third most diagnosed and the second most deadly cancer in general population. The incidence of early-onset CRC (EO-CRC), which includes patients diagnosed under the age of 50, has been increasing dramatically over the last few decades. The younger af-fected population tends to have more advanced stages, poor response to therapy and a worse prog-nosis, thus emerging the need to investigate novel susceptibility genetic variants, as well as mo-lecular biomarkers for monitoring disease progression and support therapeutic decisions.
To identify inherited mutations underlying increased susceptibility for EO-CRC, 108 patients (≤ 50 years) who had previously undergone Next-Generation Sequencing-based germline genetic diag-nosis were analyzed in a retrospective study. Two hundred and thirty-eight unique variants from 70 different genes, mostly involved in DNA repair (p = 0.048), were identified in 95 patients. The devel-opment of synchronous lesions seems to be significantly correlated with the presence of mutations in repair genes (p = 0.023). Nine pathogenic or likely pathogenic variants and 229 variants of uncer-tain significance (VUS) were found, 57 of which were considered as putative damaging. Twelve nov-el putative damaging variants have not been described in previous literature. Overall, most muta-tions occurred in cancer-associated genes. Hence, this study highlights the relevance of evaluating the germline genetic background of EO-CRC patients to better understand the etiology of the dis-ease.
With the aim of assessing the potential of the molecular signature of synchronous colorectal metastases previously identified in the so-called WNT gene as a circulating biomarker for disease monitoring and therapeutic response, plasma derived cell-free DNA (cfDNA) from 21 patients with early-onset and/or early metastatic CRC was analyzed using Droplet Digital PCR. Copy number alterations of the proposed biomarkers were identified in most patients, preceding the radiological progression of the disease by 3-6 months in 10 patients, 1-5 months in 6 patients and 1-4 months in 5 patients. This work therefore emphasizes that circulating biomarkers should be introduced into clinical practice to enable improved disease management.
O cancro colorretal (CCR) é o terceiro tipo de cancro mais diagnosticado e o segundo mais letal na população em geral. A incidência do CCR em idade precoce (EO-CRC), que abrange doen-tes diagnosticados com menos de 50 anos, tem vindo a aumentar drasticamente nas últimas déca-das. A população jovem afetada tende a apresentar estadios mais avançados, fraca resposta à tera-pia e um pior prognóstico, surgindo assim a necessidade de investigar novas variantes genéticas de suscetibilidade, bem como biomarcadores moleculares para monitorizar a progressão da doença e fundamentar as decisões terapêuticas. A fim de identificar mutações hereditárias subjacentes ao aumento da suscetibilidade para o EO-CRC, foram analisados num estudo retrospetivo 108 doentes (≤ 50 anos) que tinham sido previ-amente submetidos a um diagnóstico genético da linha germinal baseado na Sequenciação de Nova Geração. Duzentas e trinta e oito variantes únicas de 70 genes diferentes, maioritariamente envolvi-dos na reparação do ADN (p = 0,048), foram identificadas em 95 doentes. O desenvolvimento de lesões síncronas parece estar significativamente correlacionado com a presença de mutações em genes de reparação (p = 0,023). Foram encontradas nove variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas e 229 variantes de significado incerto (VUS), 57 das quais foram consideradas como prejudiciais putativas. Doze novas variantes prejudiciais putativas não estavam descritas na literatu-ra anterior. No geral, a maioria das mutações ocorreu em genes associados ao cancro. Assim, este estudo realça a importância de avaliar o historial genético germinal dos doentes com EO-CRC para uma melhor compreensão da etiologia da doença. De forma a avaliar o potencial da assinatura molecular de metástases colorretais síncronas previamente identificada no designado gene WNT como biomarcador em circulação para monitoriza-ção da doença e da resposta terapêutica, o ADN livre em circulação (cfDNA) proveniente do plasma de 21 doentes com EO-CRC e/ou CCR metastático precoce foi analisado utilizando Droplet Digital PCR. Foram identificadas alterações no número de cópias dos biomarcadores propostos na maioria dos doentes, precedendo a progressão radiológica da doença em 3-6 meses em 10 doentes, 1-5 meses em 6 doentes e 1-4 meses em 5 doentes. Consequentemente, este trabalho enfatiza que os biomarcadores em circulação devem ser introduzidos na prática clínica para permitir uma melhor abordagem da doença.
O cancro colorretal (CCR) é o terceiro tipo de cancro mais diagnosticado e o segundo mais letal na população em geral. A incidência do CCR em idade precoce (EO-CRC), que abrange doen-tes diagnosticados com menos de 50 anos, tem vindo a aumentar drasticamente nas últimas déca-das. A população jovem afetada tende a apresentar estadios mais avançados, fraca resposta à tera-pia e um pior prognóstico, surgindo assim a necessidade de investigar novas variantes genéticas de suscetibilidade, bem como biomarcadores moleculares para monitorizar a progressão da doença e fundamentar as decisões terapêuticas. A fim de identificar mutações hereditárias subjacentes ao aumento da suscetibilidade para o EO-CRC, foram analisados num estudo retrospetivo 108 doentes (≤ 50 anos) que tinham sido previ-amente submetidos a um diagnóstico genético da linha germinal baseado na Sequenciação de Nova Geração. Duzentas e trinta e oito variantes únicas de 70 genes diferentes, maioritariamente envolvi-dos na reparação do ADN (p = 0,048), foram identificadas em 95 doentes. O desenvolvimento de lesões síncronas parece estar significativamente correlacionado com a presença de mutações em genes de reparação (p = 0,023). Foram encontradas nove variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas e 229 variantes de significado incerto (VUS), 57 das quais foram consideradas como prejudiciais putativas. Doze novas variantes prejudiciais putativas não estavam descritas na literatu-ra anterior. No geral, a maioria das mutações ocorreu em genes associados ao cancro. Assim, este estudo realça a importância de avaliar o historial genético germinal dos doentes com EO-CRC para uma melhor compreensão da etiologia da doença. De forma a avaliar o potencial da assinatura molecular de metástases colorretais síncronas previamente identificada no designado gene WNT como biomarcador em circulação para monitoriza-ção da doença e da resposta terapêutica, o ADN livre em circulação (cfDNA) proveniente do plasma de 21 doentes com EO-CRC e/ou CCR metastático precoce foi analisado utilizando Droplet Digital PCR. Foram identificadas alterações no número de cópias dos biomarcadores propostos na maioria dos doentes, precedendo a progressão radiológica da doença em 3-6 meses em 10 doentes, 1-5 meses em 6 doentes e 1-4 meses em 5 doentes. Consequentemente, este trabalho enfatiza que os biomarcadores em circulação devem ser introduzidos na prática clínica para permitir uma melhor abordagem da doença.
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Palavras-chave
Early-onset colorectal cancer germline genetic diagnosis synchronous colorectal metastases WNT gene cell-free DNA copy number alterations