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Clinical decisions in breast cancer, a heterogenous disease
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Orientador(es)
Resumo(s)
RESUMO: Introdução: Tratamento do carcinoma da mama
Este trabalho inicia-se com a história do tratamento do carcinoma da mama, desde os primeiros
documentos que descrevem doentes com carcinoma da mama até 1950. Desde 1950 até 2000 o
diagnóstico, risco e as modalidades terapêuticas usadas no tratamento das doentes são mais detalhadas
com ênfase nas terapêuticas locais, regionais e sistémicas.
Parte 1:Quem tratar com terapêutica sistémica adjuvante
Capítulo 1: A classificação TNM não está morta no carcinoma da mama
Tem sido dito que a classificação TNM não é adequada para usar como ferramenta de prognóstico e
decisão terapêutica no carcinoma da mama, especialmente em doentes com carcinoma detectado através
de rastreio, que tem geralmente menores dimensões. A razão desta classificação não ser adequada prendese
com o facto de não estarem incluidos parâmetros biológicos na classificação TNM atual. Pusemos a
hipótese de que numa população com alta percentagem de carcinoma da mama não detectado em exames
de rastreio, com uma mediana de idade baixa e com alta percentagem de estadios II e III, o estadiamento
clássico, pela classificação TNM, é mais descriminatório que as características biológicas na determinação
do prognóstico.
Para isto analisámos uma população de doentes com carcinoma da mama tratados consecutivamente na
mesma instituição, durante 10 anos. Caracterizámos os fatores de prognóstico do estadiamento clássico
incluídos na classificação TNM e as variantes biológicas, presentemente não incluídas na classificação
TNM. Quantificámos a capacidade de cada um dos factores de prognóstico para para prever a
sobrevivência. A população é de 1699 doentes com carcinoma da mama que foram tratádos com
terapêutica sistémica adjuvante. Individualmente, cada um dos fatores de prognostico, clássicos ou
biológicos, diferem significativamente entre doentes que sobrevivem e que não sobrevivem. Explicitamente,
como previsto, doentes com tumores maiores, envolvimento dos gânglios axilares, estadios TNM mais
avançados, que não expressam recetor de esrogéneo, com amplificação do gene Her2, triplos negativos ou
de menor diferenciação têm menor sobrevida. Na análise multivariada, só os fatores de prognostico da
classificação TNM, o grau histológico e a amplificação do gene Her2, esta última com menos significância
estatistica são preditores independentes de sobrevivência.
Capítulo 2: Em busca de novos factores de prognostico: Poder preditivo e mecanismo das
alterações de centrossomas em carcinoma da mama
Compilámos inúmeros grupos de experiências de genómica feitas em tumores primários de doentes com
carcinoma da mama para as quais existe informação prognóstica. Estas experiências são feitas com o
objectivo de descobrir novos factores de prognóstico. Reanalisámos os dados, repetindo a mesma
pergunta: Quais são os genes com expressão diferencial estatisticamente significativa entre doentes que
recaíram e doentes que não recaíram. Identificámos 65 genes nestas condições e o MKI67, o gene que
codifica a proteina Ki67, estava nesse grupo. Identificámos vários genes que se sabe estarem envolvidos no
processo de agregação de centrossomas. O gene que considerámos mais promissor foi a kinesina KiFC1,
que já tinha sido identificada como regulador da agregação de centrossomas. Anomalias cetrossomais
numéricas e estruturais têm sido observadas em neoplasias. Há dados correlacionando anolmalias
centrossomais estruturais e e numéricas com o grau de malignidade e os eventos precoces da
carcinogénese. Mas estas anomalias centrossomais têm um peso para a célula que deve adapatar-se ou
entrará em apoptose. Os nossos resultados sugerem que existe um mecanismo adaptativo, a agregação de
centrossomas, com impacto prognóstico negativo. O nosso objetivo foi quantificar o valor prognóstico das
anomalias centrossomais no carcinoma da mama. Para isto usámos material de doentes dos quais
sabemos a história natural. Avaliámos os genes de agregação de centrossomas, KIFC1 e TACC3, nas
amostras tumorais arquivadas em parafina: primeiro com PCR (polymerase chain reaction) quantitativa e
depois com imunohistoquímica (IHQ). Apenas a proteína KIFC1 foi discriminatória em IHQ, não se tendo
conseguido otimizar o anticorpo da TACC3. Os níveis proteicos de KIFC1 correlacionam-se com mau
prognóstico. Nas doentes que recaíram observámos, no tumor primário, maior abundância desta proteína
com localização nuclear. Em seguida, demonstrámos que a agregação de centrossomas é um fenómeno
que ocorre in vivo. Identificámos centrossomas agregados em amostras de tumores primários de doentes
que recaíram. Tecnicamente usámos microscopia de fluorescência e IHQ contra proteínas centrossomais
que avaliámos nos tumores primários arquivados em blocos de parafina. Observámos agregação de
centrossomas num pequeno número de doentes que recaíram, não validámos, ainda, este fenótipo celular
em larga escala.
Parte 2: Como tratar com terapêutica sistémica os vários subtipos de carcinoma da mama
Capítulo 3: Quantas doenças estão englobadas na definição carcinoma da mama triplo negativo?
(revisão)
O carcinoma da mama triplo negativo é um tumor que não expressa três proteínas: recetor de estrogénio,
recetor de progesterona e o recetor do fator de crescimento epidermico tipo 2 (Her2). As doentes com estes
tumores não são ainda tratadas com terapêutica dirigida, possivelmente porque esta definição negativa não
tem ajudado. Sabemos apenas as alterações genéticas que estes tumores não têm, não as que eles têm.
Talvez por esta razão, estes tumores são o subtipo mais agressivo de carcinoma da mama. No entanto, na
prática clínica observamos que estas doentes não têm sempre mau prognóstico, além de que dados de
histopatologia e epidemiologia sugerem que esta definição negativa não está a capturar um único subtipo
de carcinoma da mama, mas vários. Avaliámos criticamente esta evidência, clínica, histopatológica,
epidemiológica e molecular. Há evidência de heterogeneidade, mas não é claro quantos subtipos estão
englobados nesta definição de carcinoma da mama triplo negativo. A resposta a esta pergunta, e a
identificação do fundamento molecular desta heterogeneidade vai ajudar a melhor definir o prognóstico e
eventualmente a definir novos alvos terapêuticos nesta população difícil.
Capítulo 4: Terapêuica sistémica em carcinoma da mama triplo negativo (revisão)
A quimioterapia é a única terapêutica sistémica disponível para as doentes com carcinoma da mama triplo
negativo, ao contrário dos outros dois subtipo de carcinoma da mama que têm com a terapêutica
antiestrogénica e anti Her2, importantes benefícios. Apesar de terem surgido várias opções terapêuticas
para estes doentes nennhuma terapêutica dirigida foi validada pelos ensaios clínicos conduzidos,
possivelmente porque a biologia deste carcinoma ainda não foi elucidada. Muitos ensaios demonstram que
os tumores triplos negativos beneficiam com quimioterapia e que as mais altas taxas de resposta patológica
completa à terapêutica neoadjuvante são observadas precisamente nestes tumors. A resposta patológica
completa correlaciona-se com a sobrevivência. Estamos a estudar regimes adjuvantes específicos para
doentes com estes tumors, mas, neste momento, regimes de terceira geração com taxanos e antraciclinas
são os mais promissores. O papel de subgrupos de fármacos específicos, como os sais de platina, mantémse
mal definido. Quanto às antraciclinas e taxanos, estes grupos não mostraram beneficio específico em
carcinoma da mama triplo negativo quando comparado com os outros subtipos. Os próprios carcinomas da
mama triplos negativos são heterogéneos e carcinomas da mama basais triplos negativos com elevada taxa
de proliferação e carcinomas da mama triplos negativos surgidos em doentes com mutação germinal
BRCA1 poderão ser mais sensíveis a sais de platino e menos sensíveis a taxanos. Como a definição
molecular ainda não foi explicada a busca de terapêutica dirigida vai continuar.
Capítulo 5: Ensaio randomizado de fase II do anticorpo monoclonal contra o recetor do fator de
crescimento epidérmico tipo 1 combinado com cisplatino versus cisplatino em monoterapia em
doentes com carcinoma da mama triplo negativo metastizado
O recetor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 está sobre expresso nos tumores das doentes com
carcinoma da mama triplo negativo metastizado, um subtipo agressivo de carcinoma da mama. Este ensaio
investigou a combinação de cetuximab e cisplatino versus cisplatino isolado em doentes deste tipo.
Doentes em primeira ou segunda linha de terapêutica para doença metastizada foram randomizadas, num
sistema de 2 para 1, para receber até 6 ciclos da combinação de cisplatino e cetuximab ou cisplatino
isolado. Às doentes randomizadas para o braço de monoterapia podiamos, após progressão, acrescentar
cetuximab ou tratá-las com cetuximab isolado. O objetivo primário foi a taxa de resposta global. Os objetivos
secundários foram a sobrevivência livre de doença, a sobrevivência global e o perfil de segurança dos
fármacos.
A população em análise foram 115 doentes tratadas com a combinação e 58 doentes tratadas com
cisplatino em monoterapia, 31 destas em quem se documentou progressão passaram a ser tratadas com
um regime que incluía cetuximab, isolado ou em combinação. A taxa de resposta global foi de 20% no braço
da combinaçao e de 10% no braço da monoterapia (odds ratio, 2.13). A sobrevivência livre de doença foi de
3.7 meses no braço da combinação e de 1.5 meses no braço em monoterapia (hazard ratio, 0.67). A
sobrevivência global foi de 12.9 meses no braço da combinação versus 9.4 meses no braço de cisplatino.
Conclui-se que, apesar de não ter sido alcançado o objectivo primário, acrescentar cetuximab, duplica a
resposta e prolonga tanto a sobrevivência livre de doença como a sobrevivência global.
Capítulo 6: Bloquear a angiogénese para tratar o carcinoma da mama (revisão)
A angiogénese é uma característica que define a neoplasia, porque tumores com mais de 1mm precisam de
formar novos vasos para poderem crescer. Desde que se descobriram as moléculas que orquestram esta
transformação, que se têm procurado desenvolver e testar fármacos que interfiram com este processo. No carcinoma da mama o bevacizumab foi o primeiro fármaco aprovado pela FDA em primeira linha para tratar
doença metastática. Depois foram estudados um grupo de inibidores de tirosina cinase associados aos
recetores transmembranares envolvidos na angiogénese como o VEGFR, PDGFR, KIT, RET, BRAF e Flt3:
sunitinib, sorafenib, pazopanib e axitinib
Neste capítulo, analisaram-se e resumiram-se os dados dos ensaios clínicos das drogas anti-angiogénicas
no tratamaneto do carcinoma da mama. Os ensaios de fase III do bevacizumab em carcinoma da mama
mostraram uma redução na progressão de doença de 22 a 52% e aumento da sobrevivência livre de
doença de 1.2 a 5.5 meses mas nunca foi demonstrado prolongamento de sobrevivência. Os ensaios de
fase III em carcinoma da mama adjuvante com bevacizumab são dois e foram ambos negativos.
O ensaio de fase III com o inibidor da tirosina cinase, sunitinib foi negativo, enquanto que os ensaios de fase
II com os inibidores da tirosina cinase sorafenib e pazopanib melhoraram alguns indicadores de resposta e
sobrevivência. A endostatina foi testada no contexto neoadjuvante com antraciclinas e melhorou a taxa de
resposta, mas, mais ensaios são necessários para estabelecer este fármaco. A maioria dos ensaios clínicos
dos agentes antiangiogénicos em carcinoma da mama reportaram aumento da taxa de resposta e de
sobrevivência livre de doença mas nunca aumento da sobrevivência global quando comparado com
quimioterapia isolada o que levou ao cepticismo a que assistimos atualmente em relação ao bloqueio da
angiogénese.
Ensaios clínicos selecionados em doentes específicas com objetivos translacionais relacionados com
material biológico colhido, preferefencialmente em diferentes intervalos da terapêutica, serão cruciais para
o bloqueio da angiogénese sobreviver como estratégia terapêutica em carcinoma da mama.
Capítulo 7: A resposta à hipoxia medeia a resistência primária ao sunitinib em carcinoma da mama
localmente avançado
O sunitinib é um fármaco antiangiogénico que nunca foi avaliado isolado em doentes com carcinoma da
mama não tratadas. O nosso objetivo foi caracaterizar a atividade do sunitinib isolado e em combinação
com o docetaxel em carcinoma da mama não tratado, localmente avançado ou operável, mas de dimensão
superior a 2 cm, para compreender os mecanismos de resposta. Doze doentes foram tratadas com duas
semanas iniciais de sunitinib seguido de quatro ciclos de combinação de sunitinib e docetaxel. A resposta, a
reistência e a toxicidade foram avaliadas de acordo com parametros clínicos, ressonância magnética
nuclear, tomografia de emissão de positrões, histopatologia e perfis de expressão genómica.
Detetámos resistência primária ao sunitinib na janela inicial de duas semanas, evidenciada em quatro
doentes que não responderam. À data da cirurgia, cinco doentes tinham tumor viável na mama e axila,
quatro tinahm tumor viável na mama e três foram retiradas do ensaio. Não houve respostas patológicas
completas.
A comparação dos perfis de expressão genómica entre os respondedores e os não respondedores, aos
quinze dias iniciais, permitiu-nos identificar sobre expressão de VEGF e outras vias angiogénicas nos não
respondedores. Especificamente, em tumores resistentes ao sunitinib isolado detectámos uma resposta
transcricional à hipoxia caracterizada por sobre expressão de vários dos genes alvo do HIF1α. Neste ensaio
de sunitinib isolado em doentes não tratadas com carcinoma da mama localmente avançado, encontrámos
evidência molecular de resistência primária ao sunitinib possivelmente mediada por sobre expressão de
genes que respondem à hipoxia.
Parte 3: Quando parar a terapêutica sistémica às doentes com carcinoma da mama
Capítulo 8: Agressividade terapêutica ns últimos três meses de vida num estudo retrospetivo dum
centro único
Incluímos todos os adultos que morreram com tumores sólidos na instituição em 2003 e foram tratados com
quimioterapia para tratar neoplaias metastizadas. Colhemos dados detalhados relacionados com
quimioterapia e toxicidade nos últimos três meses de vida a partir do processo clínico. Trezentas e
dezanove doentes foram incluídos, a mediana de idade foi 61 anos. A mediana de sobrevivência de doença
metastática foi de 11 meses. 66% (211) dos doentes foram tratados com QT nos últimos 3 meses de vida,
37% foram tratados com QT no úlimo mês de vida e 21% nas últimas duas semanas. Nos doentes que
foram tratados com QT nos últimos três meses de vida, 50% começaram um novo regime terapêutico neste
período e 14% começaram um novo regime no último mês. Identificámos como determinantes de
tratamento com QT no fim de vida a idade jovem, o carcinoma da mama, do ovário e do pâncreas.
Concluímos que administrámos QT no fim de vida frequentemente e iniciámos novos regimes terapêuticos
no último mês de vida em 14% dos casos. Precisamos de aprofundar este trabalho para compreender se
esta atitude agressiva resulta em melhor paliação de sintomas e qualidade de vida no fim de vida dos
doentes com neoplasias disseminadas. Capítulo 9: O tratamento do carcinoma da mama no fim de vida está a mudar?
Quisémos caracterizar a modificação da tendência no uso de QT e de estratégias paliativas no fim de vida
das doentes com carcinoma da mama em diferentes instituições e em intervalos de tempo diferentes. Para
isto selecionámos doentes que morreram de carcinoma da mama durante 6 anos, entre 2007 e 2012, num
hospital geral e comparámos com as doentes que morreram de carcinoma da mama em 2003 num centro
oncológico. Avaliámos um total de 232 doentes. O grupo mais recente tem 114 doentes e o grupo anterior
tem 118 doentes. Usámos estatística descritiva para caracterizar QT no fim de vida e o uso de estratégias
paliativas. Ambas as coortes são comparáveis em termos das características do carcinoma da mama.
Observámos aumento do uso de estatégias paliativas: consulta da dor, consulta de cuidados paliativos e
radioterapia paliativa no cuidado das doentes com carcinoma da mama metastizado. Evidenciámos
aumento do número de mortes em serviços de cuidados paliativos. No entanto, a QT paliativa continua a ser
prolongada até aos últimos meses de vida, embora tenhamos mostrado uma diminuição desta prática.
Outros indicadores de agressividade como a admissão hospitalar também mostraram diminuição.
Confirmámos a nossa hipótese de que há maior integração da medicina paliativa multidisciplinar e menos
agressividade na terapêutica sistémica das doentes com carcinoma da mama nos últimos meses de vida.
Chapter 10: Porque é que os nossos doentes são tratados com quimioterapia até ao fim da vida?
(editorial)
Este capítulo começa por dar o exmeplo duma jovem de 22 anos que viveu três meses após começar QT
paliatva. Este caso epitomiza a futilidade terapêutica e é usado como ponto de partida para explorar as
razões pelas quais administramos QT no fim de vida aos doentes quando é inútil, tóxica, logisticamente
complexa e cara. Será que estamos a prescrever QT até tarde demais? Os oncologistas fazem previsões
excessivamente otimistas e têm uma atitude pró terapêutica excessiva e são criticados por outros
intervenientes nas instituições de saúde por isto. Crescentemente doentes, familiares, associações de
doentes, definidores de políticas de saúde, jornalistas e a sociedade em geral afloram este tema mas
tornam-se inconsistentes quando se trata dum doente próximo em que se modifica o discurso para que se
façam terapêuticas sitémicas agressivas. Há uma crescente cultura de preservação da qualidade de vida,
paliação, abordagem sintomática, referenciação a unidades de cuidados paliativos e outros temas do fim de
vida dos doentes oncológicos terminais. Infelizmente, este tema tem ganhado momentum não porque os
oncologistas estejam a refletir criticamente sobre a sua prática, mas porque os custos dos cuidados de
saúde são crescentes e incomportáveis. Seja qual fôr o motivo, as razões que levam os oncologistas a
administrar QT no fim de vida devem ser criticamente elucidadas. Mas há poucos dados para nos guiar
nesta fase delicada da vida dos doentes e os que existem são por vezes irreconciliáveis, é uma revisão
destes dados que foi feita neste capítulo.
Conclusão: A abordagem do carcinoma da mama no futuro?
Na conclusão, tenta-se olhar para o futuro e prever como será a tomada a cargo dum doente com carcioma
da mama amanhã. Faz-se uma avaliação das várias àreas desde prevenção, rastreio, suscetibilidade
genética e comportamental e terapêutica. Na terapêutica separa-se a terapêutica locoregional, sistémica
adjuvante e da doença metastizada. Nos três últimos parágrafos a história duma mulher com um carcinoma
localmente avançado que sobre expressa o recetor Her2, serve como ilustração de como devemos estar
preparados para incorporar evolução, heterogeneidade e dinamismo no cuidado de doentes com carcinoma
da mama. -------------------------------------------------------------------------------------------------- ABSTRACT: Introduction: Breast cancer care in the past
This work starts with an overview of the treatment of breast cancer (BC). From the first reports of patients ill
with BC until 1950. From 1950 until 2000, there is a more detailed account on how BC patients were treated
with emphasis on the different modalities, local, regional and systemic treatments and their evolution.
Part 1: Who to treat with adjuvant systemic therapy?
Chapter 1: TNM is not dead in breast cancer
It has been said that the current TNM staging system might not be suitable for predicting breast cancer (BC)
outcomes and for making therapeutic decisions, especially for patients with screen detected BC which is
smaller. The reason for this is also due to the non inclusion of tumor biology parameters in the current TNM
system. We hypothesize that in a population where there is still a large abundance of non screen detected
BC, with a low median age of incidence and abundance of high TNM staged lesions, biology is still second to
classical staging in predicting prognosis.
We analyzed a population of consecutive BC patients from a single institution during ten years. We
characterized current established prognostic factors, classical staging variables included in the current TNM
staging system and biological variables, currently not included in the TNM system. We quantified the
capacity of individual prognostic factors to predict survival. We analyzed a population of 1699 consecutive
BC patients. We found that individually both the TNM system prognostic factors and the biological prognostic
factors are differing among BC survivors and dead patients in a statistically significant distribution. Explicitly,
patients with larger tumors, positive nodes, higher stage lesions, ER negative, HER2 positive, TN or lower
differentiation tumors show decreased survival.
In the multivariate analysis we can conclude that in a population such as ours classical TNM staging
variables, irrespective of tumor biological features, are still the most powerful outcome predictors.
Chapter 2: Defining breast cancer prognosis: The predictive power and mechanism of centrosome
alterations in breast cancer
We performed a systematic analysis of the literature and compiled an extensive data set of gene expression
data originated in primary tumours of BC patients with prognostic information. We analysed this data seeking
for genes consistently up or down regulated in poor prognosis BC, i.e. that relapsed after initial treatment. In
the course this bioinformatics analysis our lab identified 65 genes statistically significant across multiple
datasets that can discriminate between relapsed and non-relapsed BC patients. Among the identified genes,
we have detected genes such as MKI67, a marker of mitotic activity which is routinely used in the clinic.
Unexpectedly, we also discovered several genes found to be involved in centrosome clustering, The most
prominent of these is the kinesin KIFC1, also called HSET, and previously identified as regulator of
centrosome clustering. Centrosome abnormalities (numerical, structural) have been observed in cancer.
Indeed, compelling data has shown that cells from many cancers have multiple and abnormal centrosomes,
that are either correlated with tumour malignancy or considered an early tumorigenesis event. However,
extra centrosomes come at a cost and cells must be able to handle such abnormalities or otherwise die.
Thus our results suggested a new mechanism of breast cancer progression with negative prognostic value.
We aimed at quantifying the predictive power of centrosome clustering in BC clinical setting and at detecting
this process in BC patient material. We validated the centrosome clustering genes KIFC1 and TACC3 in
formalin fixed paraffin embedded (FFPE) BC patient material, using quantitative real-time PCR (RT-qPCR)
technology. Our results indicate that the tested KIFC1 has a clear IHC signal (1) and that the protein
expression patterns and levels correlate with prognosis, with relapsing patients having increased expression
and nuclear localisation of this kinesin (2). Next we were able to show that centrosome clustering does occur
in vivo. We identified centrosome amplification and clustering in breast cancer samples, and we established
a fluorescence microscopy-based IHC approach by staining FFPE samples with centrosomal markers. Using
this approach we have observed centrosome amplification and clustering in a small set of poor prognosis
samples. By expanding the number of samples in which we have characterised the number of centrosomes,
we were able to confirm our preliminary observation that centrosomes are clustered in relapsed BC.
Part 2: How to treat breast cancer subtypes?
Chapter 3: How many diseases is triple negative breast cancer? (review)
Triple negative breast cancer is a subtype of breast cancer that does not express the estrogen receptor, the
progesterone receptor and the epidermal growth factor receptor type 2 (Her2). These tumors are not yet
treated with targeted therapies probably because no positive markers have been described to reliably
classify them - they are described for what they are not. Perhaps for this reason, they are among the most
aggressive of breast carcinomas, albeit with very heterogenous clinical behavior. The clinical observation
that these patients do not carry a uniformly dismal prognosis, coupled with data coming from pathology and
epidemiology, suggests that this negative definition is not capturing a single clinical entity, but several. We
critically evaluate this evidence in this paper, reviewing clinical and epidemiological data, as well as
molecular data. There is evidence for heterogeneity, but it is not clear how many diseases are grouped into
triple negative breast cancer. Answering this question, and identifying the molecular basis of heterogeneity
will help define prognosis and, eventually, the identification of new targeted therapies.
Chapter 4: Systemic treatment for triple negative breast cancer (review)
Chemotherapy remains the backbone of treatment for triple negative breast cancer (TNBC). Despite the
appearance of new targeted and biologic agents there has been no targeted therapy validated for TNBC,
possibly because the biology of TNBC has not been conclusively elucidated. Many studies have shown that
TNBC derive significant benefit of chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant and metastatic treatment,
possibly more benefit than other BC subtypes. Neoadjuvant chemotherapy studies have repeatedly shown
higher response rates in TNBC than non-TNBC. Pathologic complete response has been shown to predict
improved long term outcomes in BC. Although specific adjuvant regimens for TNBC are under study, third
generation chemotherapy regimens utilizing dose dense or metronomic polychemotherapy are among the
most effective tools presently available. The role of specific chemotherapy agents, namely platinum salts, in
the treatment of TNBC remains undefined. Taxanes and anthracyclines are active in TNBC and remain
important agents, but have not shown specific benefit over non-TNBC. TNBC is itself a heterogeneous group
in which subgroups like basal like BC defined by higher proliferation and including those TNBC arising in
BRCA1 mutation carriers may be more sensitive to platinum agents and relatively less sensitive to taxanes.
The molecular characterization of TNBC is lacking and therefore the search for targeted therapy is still
ongoing.
Chapter 5: Randomized phase II study of the anti-epidermal growth factor receptor monoclonal
antibody cetuximab with cisplatin versus cisplatin alone in patients with metastatic triple-negative
breast cancer
Epidermal growth factor receptor is overexpressed in metastatic triple-negative breast cancers, an
aggressive subtype of breast cancer. Our randomized phase II study investigated cisplatin with or without
cetuximab in this setting.
Patients who had received no more than one previous chemotherapy regimen were randomly assigned on a
2:1 schedule to receive no more than six cycles of cisplatin plus cetuximab or cisplatin alone. Patients
receiving cisplatin alone could switch to cisplatin plus cetuximab or cetuximab alone on disease progression.
The primary end point was overall response rate (ORR). Secondary end points studied included progressionfree
survival (PFS), overall survival (OS), and safety profiles. The full analysis set comprised 115 patients
receiving cisplatin plus cetuximab and 58 receiving cisplatin alone; 31 patients whose disease progressed on
cisplatin alone switched to cetuximab-containing therapy. The ORR was 20% with cisplatin plus cetuximab
and 10% with cisplatin alone (odds ratio, 2.13). Cisplatin plus cetuximab resulted in longer PFS compared
with cisplatin alone (median, 3.7 v 1.5 months; hazard ratio, 0.67. Corresponding median OS was 12.9
versus 9.4 months. While the primary study end point was not met, adding cetuximab to cisplatin doubled the
ORR and appeared to prolong PFS and OS, warranting further investigation in mTNBC.
Chapter 6: Blocking angiogenesis to treat breast cancer (review)
Angiogenesis is a hallmark of cancer because tumors larger than 1mm need new vessels to sustain their
growth. Since the discovery of the molecular players of this process and some inhibitors, that angiogenesis
became a promising therapeutic target. Bevacizumab was the first molecular-targeted antiangiogenic
therapy approved by the FDA and is used as first-line therapy in metastatic breast cancer. A second class of
approved inhibitors (sunitinib, sorafenib, pazopanib and axitinib) include oral small-molecule tyrosine kinase
inhibitors that target vascular endothelial growth factor receptors, platelet-derived growth factor receptors,
and other kinases including KIT, Ret, BRAF and Flt-3, but none of these have gained approval to treat breast
cancer.
This review analyzes and summarizes data from clinical trials of anti-angiogenic agents in the treatment of
BC. Phase III trials of bevacizumab in advanced BC have demonstrated a reduction in disease progression
(22–52%), increased response rates and improvements in progression-free survival of 1.2 to 5.5 months, but
no improvements in OS. Bevacizumab phase III trials in early BC have both been negative. Bevacizumab
combined with chemotherapy is associated with more adverse events. Phase III trials of the tyrosine kinase
inhibitor sunitinib were negative, while randomized phase II trials of sorafenib and pazopanib have improved some outcomes. Endostatin has been tested in neoadjuvant clinical trials in combination with anthracyclinebased
chemotherapy in treatment-naive patients and has increased the clinical response rate, but more trials
are needed to establish this drug. Most trials of anti-angiogenic agents in BC have reported improved RR
and PFS but no increase in OS compared to chemotherapy alone, leading to skepticism towards blocking
angiogenesis. Selected trials in selected BC populations with translational endpoints related to harvested
tumor tissue and other biological material samples, preferentially at several timepoints, will be crucial if
antiangiogenesis is to survive as a strategy to treat BC.
Chapter 7: Does hypoxic response mediate primary resistance to sunitinib in untreated locally
advanced breast cancer?
The antiangiogenic drug sunitinib has never been evaluated as single agent in untreated BC patients. We
aimed to characterize the activity of sunitinib, alone and with docetaxel, in untreated locally advanced or
operable BC, and, to uncover the mechanisms of response. Twelve patients were treated with an upfront
window of sunitinib followed by four cycles of sunitinib plus docetaxel. Response, resistance and toxicity
were evaluated according to standard clinical parameters, magnetic resonance imaging, positron emission
tomography, pathology characterization and gene expression profiling. We detected primary resistance to
sunitinib upfront window in untreated BC, as evidenced by four non-responding patients. At surgery, five
patients had viable disease in the breast and axilla, four had viable tumor cells in the breast alone and three
were taken off study due to unacceptable toxicity and thus not evaluated. Early functional imaging was useful
in predicting response. There were no pathologic complete responses (pCR). Comparison of gene
expression profiling tumor data between early responders and non-responders allowed us to identify upregulation
of VEGF and angiogenic pathways in non responders. Specifically, in tumors resistant to the
single-agent sunitinib we detected a transcriptional response to hypoxia characterized by over-expression of
several HIF1α target genes. In this report of single-agent sunitinib treatment of untreated localized BC
patients, we found molecular evidence of primary resistance to sunitinib likely mediated by up-regulation of
hypoxia responsive genes.
Part 3: When to stop systemic treatment of breast cancer patients?
Chapter 8: The aggressiveness of cancer care in the last three months of life: a retrospective single
centre analysis.
All adult patients with solid tumors who died in our hospital in 2003 and received chemotherapy for advanced
cancer, were included. Detailed data concerning chemotherapy and toxicity, in the last three months of life,
were collected from patientsʼ clinical charts. A total of 319 patients were included. Median age was 61 years.
Median time from diagnosis of metastatic disease to death was 11 months. The proportion of patients who
received chemotherapy in the last three months of life was 66% (n=211), in the last month 37% and in the
last two weeks 21%. Among patients who received chemotherapy in the last three months of life, 50%
started a new chemotherapy regimen in this period and 14% in the last month. There was an increased
probability of receiving chemotherapy in the last three months of life in younger patients and in patients with
breast, ovarian and pancreatic carcinomas. There was a large proportion of patients who received
chemotherapy in the last three months of life, including initiation of a new regimen within the last 30 days.
Thus, further study is needed to evaluate if such aggressive attitude results in better palliation of symptoms
at the end of life.
Chapter 9: Is breast cancer treatment in the end of life changing?
We aimed to characterize the shifting trends in use of anti-cancer chemotherapy and palliative care
approaches in the end of life of BC patients in different institutions and times. For this, we selected women
that died of BC during six years, from 2007 to 2012, and were treated in a central acute care general hospital
and compared it with the BC patients that died in 2003 and were treated in a large cancer center. We
analyzed a total of 232 patients: the more recent group has 114 women and the older cohort has 118. We
used descriptive statistics to characterize CT in the EoL and use of palliative care resources. Both
populations were similar in terms of BC characteristics. We observed more palliative care resources, pain
clinic, palliative care teams and palliative radiotherapy, involved in the care of MBC patients and a shift
towards more deaths at hospices. Systemic anti cancer treatments continue to be prolonged until very late in
patients’ lives, notwithstanding, we could show a decrease in the use of such treatments. Other indicators of
aggressiveness, namely hospital admissions, also show a decrease. We confirmed our hypothesis that there
is more integration of multidisciplinary palliative care and less aggressiveness in the treatment of metastatic
cancer patients, specifically, use of palliative anti-cancer treatment and hospital admissions. Nonetheless,
we use systemic therapy until too late with underutilization of palliative medicine. Chapter 10: Why do our patients get chemotherapy until the end of life? (editorial)
The editorial starts with a clinical case of a 21 year old patient that lives three months after starting palliative
chemotherapy for the first time, a case that illustrates therapeutic futility at the end of life. Why are we not
ceasing chemotherapy when it is useless, toxic, logistically complex and expensive? Are we prescribing
chemotherapy until too late in solid tumor patientsʼ lives? Medical oncologists have overly optimistic
predictions and, excessive, treatment-prone attitude and they are criticized by other health care providers for
this. Increasingly, patients, their families, advocacy groups, policy makers, journalists and society at large
dwell on this topic, which is a perplexing conundrum, because sometimes they are the ones demanding not
to stop aggressive systemic anticancer treatments, when it comes to their loved ones. There is a growing
culture of awareness toward preserving quality of life, palliative care, symptom-directed care, hospice referral
and end of life issues regarding terminal cancer patients. Sadly, this issue is gaining momentum, not
because oncologists are questioning their practice but because health care costs are soaring. Whatever the
motive, the reasons for administering chemotherapy at the end of life should be known. There are few and
conflicting scientific data to guide treatments in this delicate setting and we review this evidence in this
paper.
Conclusion: What is the future of breast cancer care?
This work ends with a view into the future of BC care. Looking into the different areas from prevention,
screening, hereditary BC, local, regional and systemic treatments of adjuvant and metastatic patients. The
last three paragraphs are a final comment where the story of a patient with Her2 positive locally advanced
breast cancer is used as paradigm of evolution, heterogeneity and dynamism in the management of BC.
Descrição
Palavras-chave
Carcinoma da mama Tratamento Breast cancer