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Publicação
Studying susceptibility genetic variants and circulating biomarkers in early onset colorectal cancer
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Resumo(s)
Colorectal cancer (CRC) is the second prevalent cause of death by cancer worldwide. Recent years have seen an increase in the number of early onset CRC (EOCRC), which is characterized by higher aggressiveness, more advanced stages and poorer prognosis. The molecular mechanisms underlying this increase need still to be clarified in order to find prognostic biomarkers that can lead to the development of new targeted therapies.
The first objective was to identify inherited genetic variants that underly susceptibility for EOCRC. For this purpose, 35 patients under 45 years underwent a germline genetic analysis by Next Generation Sequencing. Seventy-six germline mutations in 43 genes, mostly involved in DNA repair, were identified in 88.6% of the patients. An integrational analysis showed that most mutations occurred in genes already related with CRC or other types of cancer.
Secondly, our goal was to perform a somatic analysis of a previously identified synchronous metastasis signature in early onset mucinous and non-mucinous tumors. Therefore, tumor samples from 106 patients under 50 years underwent a copy number variation (CNV) analysis by Digital Droplet PCR (ddPCR). We confirmed the molecular signature in these samples and found that mucinous tumors tend to be more frequently found in men and seem to be directly correlated with the proximal colon, higher differentiation grade, lymphatic invasion, more advanced stages and peritoneal metastasis.
Our last purpose was to study the previously identified synchronous metastasis signature as a biomarker for disease monitoring and as a predictive biomarker for therapy response. We were able to follow these biomarkers in 12 EOCRC patients by analyzing plasma derived cell-free DNA by ddPCR. We concluded that they can provide information about therapy response, generally in a more pervasive manner than conventional biomarkers, and can predict results by imaging exams at least one month in advance.
O cancro colorretal (CCR) é a segunda causa de morte por cancro mundialmente. Nos últimos anos, houve um aumento do número de casos de CCR em idade jovem (EOCRC), caracterizado por uma maior agressividade, estadios mais avançados e pior prognóstico. Os mecanismos moleculares subjacentes a este aumento precisam ainda de ser esclarecidos de modo a encontrar biomarcadores de prognóstico que orientem o desenvolvimento de novas terapias direcionadas. O primeiro objetivo foi identificar variantes genéticas hereditárias subjacentes à suscetibilidade para EOCRC. Para tal, 35 doentes abaixo dos 45 anos foram submetidos a uma análise genética germinal por sequenciação de nova geração. Setenta e seis mutações germinais em 43 genes, principalmente envolvidos na reparação do DNA, foram identificadas em 88.6% dos doentes. Uma análise integrativa mostrou que a maioria das mutações ocorreu em genes já relacionados com CCR ou outros tipos de cancro. Em segundo lugar, realizou-se a análise somática de uma assinatura de metastização síncrona, previamente identificada, em jovens com tumores mucinosos e não mucinosos. Assim, amostras tumorais de 106 doentes com menos de 50 anos foram submetidas a uma análise da variação do número de cópias por Digital Droplet PCR (ddPCR). Confirmou-se a assinatura molecular nestas amostras e verificou-se que os tumores mucinosos tendem a ser maioritariamente encontrados em homens e parecem estar diretamente correlacionados com o colon proximal, baixo grau de diferenciação, invasão linfática, estadios mais avançados e metastização peritoneal. O último objetivo foi o estudo da assinatura de metastização síncrona previamente identificada como biomarcador preditivo e de monitorização da doença. Estes biomarcadores foram avaliados em 12 doentes com EOCRC, analisando por ddPCR o DNA livre em circulação derivado de plasma. Concluímos que estes biomarcadores podem fornecer informações acerca da resposta terapêutica, geralmente de maneira mais abrangente do que os biomarcadores convencionais, e que podem prever resultados por exames imagiológicos com pelo menos um mês de antecedência.
O cancro colorretal (CCR) é a segunda causa de morte por cancro mundialmente. Nos últimos anos, houve um aumento do número de casos de CCR em idade jovem (EOCRC), caracterizado por uma maior agressividade, estadios mais avançados e pior prognóstico. Os mecanismos moleculares subjacentes a este aumento precisam ainda de ser esclarecidos de modo a encontrar biomarcadores de prognóstico que orientem o desenvolvimento de novas terapias direcionadas. O primeiro objetivo foi identificar variantes genéticas hereditárias subjacentes à suscetibilidade para EOCRC. Para tal, 35 doentes abaixo dos 45 anos foram submetidos a uma análise genética germinal por sequenciação de nova geração. Setenta e seis mutações germinais em 43 genes, principalmente envolvidos na reparação do DNA, foram identificadas em 88.6% dos doentes. Uma análise integrativa mostrou que a maioria das mutações ocorreu em genes já relacionados com CCR ou outros tipos de cancro. Em segundo lugar, realizou-se a análise somática de uma assinatura de metastização síncrona, previamente identificada, em jovens com tumores mucinosos e não mucinosos. Assim, amostras tumorais de 106 doentes com menos de 50 anos foram submetidas a uma análise da variação do número de cópias por Digital Droplet PCR (ddPCR). Confirmou-se a assinatura molecular nestas amostras e verificou-se que os tumores mucinosos tendem a ser maioritariamente encontrados em homens e parecem estar diretamente correlacionados com o colon proximal, baixo grau de diferenciação, invasão linfática, estadios mais avançados e metastização peritoneal. O último objetivo foi o estudo da assinatura de metastização síncrona previamente identificada como biomarcador preditivo e de monitorização da doença. Estes biomarcadores foram avaliados em 12 doentes com EOCRC, analisando por ddPCR o DNA livre em circulação derivado de plasma. Concluímos que estes biomarcadores podem fornecer informações acerca da resposta terapêutica, geralmente de maneira mais abrangente do que os biomarcadores convencionais, e que podem prever resultados por exames imagiológicos com pelo menos um mês de antecedência.
Descrição
Palavras-chave
Colorectal cancer early onset germline mutations predictive biomarker cell-free DNA synchronous metastasis