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Publicação

Tumour-infiltrating NK cells and γδ T-cells for cellular immunotherapy

2021-01-13Dissertação de mestrado Acesso aberto
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datacite.subject.fosEngenharia e Tecnologiapt_PT
dc.contributor.advisorMaeurer, Markus
dc.contributor.authorCondeço, Ana Carolina Grais
dc.date.accessioned2021-02-19T15:27:59Z
dc.date.available2023-02-12T01:31:07Z
dc.date.issued2021-01-13
dc.date.submitted2021-02-19
dc.description.abstractThe frequent downregulation or complete loss of major histocompatibility complex (MHC) expression by tumour cells often compromises patients’ response to standard cancer treatments or αβ T-cell-based therapies. Thus, NK cell and ɣδ T-cell-based cancer immunotherapies emerged as complementary treatments. Both immunotherapies have been successfully used to target haematological malignancies but their effectiveness in patients with solid tumours has limited their therapeutic application. Most NK cell and ɣδ T-cell-based immunotherapies use cells isolated and expanded from peripheral blood mononuclear cells, which may result in a cellular product with low homing capacity and/or anti-tumour reactivity. We aimed therefore to explore the feasibility of isolating and expanding tumour-reactive NK cells or ɣδ T-cells directly from the tumour tissue of patients with cancer. Different expansion protocols using cytokine combinations of IL-2, IL-15, IL-7 or IL-1β along with molecularly defined targets for ɣδ T-cells were tested for their capacity to preferentially isolate and expand ɣδ T-cells from patients’ tumour, while IL-2, IL-15 and stimulation with the K-562 cell line was used for NK cell isolation and expansion. The protocols’ efficiency was assessed by evaluating the total cell number, cell viability and NK cells or ɣδ T-cells’ frequency. Cells’ functional capacity was determined by their ability to produce IFN-ɣ in response to autologous tumour cells and/or allogeneic cancer cell lines. We demonstrate that NK cells and ɣδ T-cells can be directly isolated from patients’ tumour tissue and are able to recognize autologous tumour cells, producing IFN-ɣ. Tumour-infiltrating ɣδ T-cells revealed inclusive to use their T-cell receptor to target autologous tumour cells in vitro. In summary, our data provide the first evidence that tumour-infiltrating NK cells and γδ T-cells can be expanded from cancer lesions and may be used in cancer immunotherapy for patients with solid tumours.pt_PT
dc.description.abstractA diminuição ou perda completa da expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) pelas células tumorais compromete frequentemente a resposta dos pacientes aos tratamentos ‘standard’ e terapias com células T αβ. Assim, as imunoterapias com células NK e T ɣδ surgiram como terapias complementares. Ambas têm sido bem-sucedidas no tratamento de cancros hematológicos, contudo a reduzida eficácia em pacientes com tumores sólidos tem limitado a sua aplicação terapêutica. A maioria destas imunoterapias usa células isoladas e expandidas das células mononucleares do sangue periférico, o que pode resultar num produto celular com baixa capacidade de infiltração e/ou reatividade anti-tumoral. Assim, o objetivo deste estudo foi explorar a exequibilidade de isolar e expandir células NK e T ɣδ com atividade anti-tumoral a partir do tecido tumoral de pacientes com cancro. Protocolos combinando alvos molecularmente definidos para as células T ɣδ com várias combinações das citoquinas IL-2, IL-15, IL-7 ou IL-1β foram testados para isolar e expandir preferencialmente estas células do tumor dos pacientes, enquanto para as células NK foi usada IL2, IL-15 e estimulação com a linha celular K-562. A eficácia dos protocolos foi avaliada através do número total de células, viabilidade celular e frequência das células NK ou T ɣδ. A capacidade funcional foi determinada através da produção de interferão-gama em resposta a células tumorais autólogas e/ou linhas celulares cancerígenas alogénicas. Este estudo demonstra que células NK e T ɣδ podem ser isoladas diretamente do tecido tumoral de pacientes e possuem capacidade de reconhecer células tumorais autólogas, produzindo interferão-gama. As células T ɣδ infiltradas no tumor revelaram inclusivamente usar o recetor de células T para reconhecer in vitro células tumorais autólogas. Estes resultados fornecem a primeira evidência que células NK e T ɣδ infiltradas no tumor podem ser expandidas de lesões cancerígenas e usadas em imunoterapia para pacientes com tumores sólidos.pt_PT
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10362/112051
dc.language.isoengpt_PT
dc.subjectCélulas T γδpt_PT
dc.subjectCélulas NKpt_PT
dc.subjectTecido tumoralpt_PT
dc.subjectCélulas tumorais MHC negativaspt_PT
dc.subjectRecetor recetor das células T γδpt_PT
dc.subjectReatividade anti-tumoralpt_PT
dc.subjectYδ T-cellspt_PT
dc.subjectNK cellspt_PT
dc.subjectTumour tissuept_PT
dc.subjectMHC negative tumour cellspt_PT
dc.subjectYδ T-cell receptorpt_PT
dc.subjectAntitumour reactivitypt_PT
dc.titleTumour-infiltrating NK cells and γδ T-cells for cellular immunotherapypt_PT
dc.typemaster thesis
dspace.entity.typePublication
rcaap.rightsopenAccesspt_PT
rcaap.typemasterThesispt_PT
thesis.degree.nameMestre em Genética Molecular e Biomedicinapt_PT

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FCT: DCV - Dissertações de Mestrado