A carregar...
Publicação
ESTABLISHING MICRONUTRIENT DEFICIENCIES IMPACT ON METABOLIC DRUGS-GUT MICROBIOME INTERACTIONS
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 4.48 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Atherosclerotic cardiovascular disease is the leading cause of mortality worldwide, and statin
therapy is recommended for its prevention and management. By inhibiting 3-hydroxy-3-
methylglutaryl-CoA reductase in the liver, statins lower Low-Density Lipoprotein (LDL)
cholesterol levels. However, their efficacy varies between individuals. Because statins are
absorbed in the gut, bidirectional interactions with the microbiota may contribute to this
variability: drugs can alter microbial composition, while the microbiota can modulate drug
bioavailability. Yet, the microbial targets of statins remain unclear.
Recent work showed that high simvastatin concentrations upregulate genes encoding iron–
sulfur cluster (Fe-S) proteins in Gram-positive gut bacteria. We hypothesized that statins
might be toxic to gut bacteria by disrupting iron-related pathways. To test this, bacteria were
cultured under iron-deficient conditions with statins; only simvastatin demonstrated synergy.
Iron-binding assays and xanthine oxidase tests indicated no direct interaction with iron. Cell
viability assays showed that Coprococcus comes, a common gut bacterium, became more
sensitive to a membrane-disrupting agent under high simvastatin, suggesting Fe–S protein
upregulation may be a collateral response to membrane disruption. These findings are
preliminary and require further validation.
Aterosclerose é a doença com a maior taxa de mortalidade no mundo e a toma de estatinas é recomendada para a sua prevenção e tratamento. Através da inibição da 3-hydroxy-3- methylglutaryl-CoA redutase no fígado, as estatinas fazem diminuir os níveis de colesterol LDL. No entanto, a sua eficácia varia entre indivíduos. Como as estatinas são absorvidas no intestino, interações bidirecionais com a microbiota podem contribuir para esta variação: os fármacos podem alterar a composição microbiana, enquanto a microbiota pode modular a biodisponibilidade dos fármacos. No entanto, os alvos microbianos das estatinas são pouco claros. Estudos recentes mostram que altas concentrações de sinvastatina induzem a expressão de genes que codificam para proteínas com clusters de ferro e enxofre (Fe-S) em bactérias Gram positivas do intestino. Formulámos a hipótese de que as estatinas talvez sejam tóxicas para bactérias do intestino através da disrupção de vias relacionadas com o ferro. Para testar isto, bactérias foram cultivadas em condições deficientes em ferro com estatinas; apenas sinvastatina mostrou sinergia. Ensaios de ligação a ferro e testes de xantina oxidase não indicaram uma ligação direta com ferro. Ensaios de viabilidade celular mostrar que Coprococcus comes, uma bactéria intestinal comum, se tornou mais sensível a um agente disruptor de membrana em altas concentrações de sinvastatina sugerindo que a regulação positiva de proteínas Fe–S pode ser uma resposta colateral à disrupção da membrana. Estas descobertas ainda são preliminares e carecem de futura validação.
Aterosclerose é a doença com a maior taxa de mortalidade no mundo e a toma de estatinas é recomendada para a sua prevenção e tratamento. Através da inibição da 3-hydroxy-3- methylglutaryl-CoA redutase no fígado, as estatinas fazem diminuir os níveis de colesterol LDL. No entanto, a sua eficácia varia entre indivíduos. Como as estatinas são absorvidas no intestino, interações bidirecionais com a microbiota podem contribuir para esta variação: os fármacos podem alterar a composição microbiana, enquanto a microbiota pode modular a biodisponibilidade dos fármacos. No entanto, os alvos microbianos das estatinas são pouco claros. Estudos recentes mostram que altas concentrações de sinvastatina induzem a expressão de genes que codificam para proteínas com clusters de ferro e enxofre (Fe-S) em bactérias Gram positivas do intestino. Formulámos a hipótese de que as estatinas talvez sejam tóxicas para bactérias do intestino através da disrupção de vias relacionadas com o ferro. Para testar isto, bactérias foram cultivadas em condições deficientes em ferro com estatinas; apenas sinvastatina mostrou sinergia. Ensaios de ligação a ferro e testes de xantina oxidase não indicaram uma ligação direta com ferro. Ensaios de viabilidade celular mostrar que Coprococcus comes, uma bactéria intestinal comum, se tornou mais sensível a um agente disruptor de membrana em altas concentrações de sinvastatina sugerindo que a regulação positiva de proteínas Fe–S pode ser uma resposta colateral à disrupção da membrana. Estas descobertas ainda são preliminares e carecem de futura validação.
Descrição
Palavras-chave
Statins iron deficiency gut microbiome membrane disruption