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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), the most common chronic liver disease worldwide, significantly increases the risk of hepatocellular carcinoma (HCC). Despite its rising incidence, effective strategies to halt MASLD progression towards HCC are lacking. In this sense, microRNAs (miRNAs/miRs) are key regulators of MASLD pathogenesis and progression.
The aim of this project is to provide an in-depth study of MASLD and MASLD-associated HCC by conducting an integrative multi-omics analysis of distinct MASLD experimental models, focusing on identifying miRNA-associated pathways as novel therapeutic targets.
Our analysis revealed differentially expressed miRNAs, protein and metabolites consistently dysregulated across the models. Among these, miR-146b-5p, miR-582-5p, and miR-34a-5p were upregulated in at least 6/8 experimental groups. Further correlation analyses between identified miRNAs and protein dataset, combined with miRNA-binding predictions, suggested potential direct regulatory interactions. Interestingly, CES2, potentially targeted by miR-146b-5p/miR-582-5p, correlated negatively with levels of some triglycerides and oleic acid, positively correlating with phosphocholines. Of note, miR-146b-5p was also increased in HCC tumors compared with adjacent non-tumorous liver tissue, highlighting its potential role as a driver of carcinogenesis in MASLD.
Overall, our results provide a deeper understanding into miRNA-related networks crucial for the development of specific epigenetic-based signatures for disease progression.
A esteatose hepática metabólica (MASLD) é a doença hepática crónica mais comum mundialmente e aumenta significativamente o risco de carcinoma hepatocelular (HCC). Apesar da crescente incidência, faltam estratégias eficazes para travar a progressão da MASLD para HCC. Neste contexto, os microRNAs (miRNAs/miRs) são reguladores-chave da patogénese e progressão da MASLD. O objetivo deste projeto é realizar um estudo aprofundado da MASLD-HCC através de uma análise multi-ómica integrativa em diferentes modelos experimentais de MASLD, com foco na identificação de vias associadas a miRNAs como potenciais alvos terapêuticos. A nossa análise revelou miRNAs, proteínas e metabolitos diferencialmente expressos e consistentemente desregulados entre modelos. Entre estes, miR-146b-5p, miR-582-5p e miR-34a-5p estavam aumentados em pelo menos 6/8 grupos. Análises de correlação entre estes miRNAs e o conjunto de proteínas, combinado com previsões de ligação de miRNAs, sugeriram possíveis interações regulatórias diretas. Curiosamente, a CES2, potencialmente regulada pelo miR-146b-5p/miR-582-5p, correlacionou-se negativamente com triglicerídeos e ácido oleico, e positivamente com fosfocolinas. O miR-146b-5p também estava aumentado em HCC em comparação com o tecido adjacente não-tumoral, evidenciando o seu papel na hepatocarcinogénese. Os nossos resultados fornecem uma compreensão aprofundada das redes reguladas por miRNAs, importantes para o desenvolvimento de assinaturas epigenéticas específicas de progressão da doença.
A esteatose hepática metabólica (MASLD) é a doença hepática crónica mais comum mundialmente e aumenta significativamente o risco de carcinoma hepatocelular (HCC). Apesar da crescente incidência, faltam estratégias eficazes para travar a progressão da MASLD para HCC. Neste contexto, os microRNAs (miRNAs/miRs) são reguladores-chave da patogénese e progressão da MASLD. O objetivo deste projeto é realizar um estudo aprofundado da MASLD-HCC através de uma análise multi-ómica integrativa em diferentes modelos experimentais de MASLD, com foco na identificação de vias associadas a miRNAs como potenciais alvos terapêuticos. A nossa análise revelou miRNAs, proteínas e metabolitos diferencialmente expressos e consistentemente desregulados entre modelos. Entre estes, miR-146b-5p, miR-582-5p e miR-34a-5p estavam aumentados em pelo menos 6/8 grupos. Análises de correlação entre estes miRNAs e o conjunto de proteínas, combinado com previsões de ligação de miRNAs, sugeriram possíveis interações regulatórias diretas. Curiosamente, a CES2, potencialmente regulada pelo miR-146b-5p/miR-582-5p, correlacionou-se negativamente com triglicerídeos e ácido oleico, e positivamente com fosfocolinas. O miR-146b-5p também estava aumentado em HCC em comparação com o tecido adjacente não-tumoral, evidenciando o seu papel na hepatocarcinogénese. Os nossos resultados fornecem uma compreensão aprofundada das redes reguladas por miRNAs, importantes para o desenvolvimento de assinaturas epigenéticas específicas de progressão da doença.
Descrição
Palavras-chave
Animal models Hepatocellular carcinoma (HCC) Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) microRNAs Multi-Omics