A carregar...
Publicação
Freezing of gait after deep brain stimulation : predictors and low frequency stimulation as an effective therapeutic option
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 10.12 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Abstract
Axial motor features, including gait impairment, freezing of gait (FOG), and postural
instability, are common symptoms in Parkinson’s disease (PD) patients. They are found in
the early stages of the disease, and their frequency and severity increase with disease
progression, leading to loss of mobility, independence, an increased risk of falls, and a
decrease in quality of life. Although FOG is typically responsive to levodopa (LD) therapy
in the early stages, axial symptoms are generally less sensitive to LD compared to
appendicular symptoms such as rigidity, bradykinesia, and tremor.
Deep Brain Stimulation of the Subthalamic Nucleus (STN-DBS) is a well-established
treatment for PD patients with motor complications (MC). While STN-DBS has shown longterm
benefits for appendicular signs, motor fluctuations, dyskinesias, and quality of life,
its efficacy in addressing axial signs, including FOG, is more controversial. Some studies
have indicated that stimulation can improve gait and FOG, especially in the short-term
follow-up, but these benefits may diminish in the long term. Other studies have shown that
axial symptoms either remained unchanged or worsened after STN-DBS surgery.
Additionally, the pre-surgery clinical and demographic factors predictive of gait and FOG
outcomes after STN-DBS are not well established.
Managing patients who present FOG in the postoperative phases of DBS remains
challenging. Alternative stimulation paradigms such as low-frequency stimulation (LFS)
have been attempted to improve post-surgery FOG, but consistent results have not been
found across different studies.
In this thesis, we aimed to establish the frequency and identify risk factors for the
development of post-surgery FOG and gait impairment. Data from 109 PD STN-DBS
patients with an 8-year follow-up were retrospectively collected. Survival at 8 years and
the frequency of disability milestones were assessed. We found that falls (73% of patients)
and freezing (47% of patients) were the earliest and most frequently observed milestones, occurring at 40.4 ± 25.4 and 39.6 ± 28.4 months, respectively. Dementia, hallucinations,
and institutionalization emerged later and were less frequent, with a temporal relationship
between the presence of disability milestones and death being ascertained. Higher
Activities of Daily Living (ADL) scores in the OFF state and older age at surgery were
associated with a higher risk of falls and freezing.
Eighteen STN-DBS PD patients were evaluated at baseline (pre-surgery) and
followed up at 18 months post-surgery. Gait impairment and FOG were assessed under
different conditions. Stimulation showed a non-significant improvement in the severity of
gait impairment in medication-off conditions but a non-significant worsening in the
medication-on condition. Stimulation reduced the severity of medication-OFF FOG, but it
had no impact on severity. An increase in the frequency of both gait impairment and FOG
in the best functional condition was also observed. FOG severity at 18 months post-surgery
was better correlated with the pre-operative response to LD of specific kinematic metrics
than with the MDS-UDRS-III response. Regarding the effects of stimulation and LD on gait
biomechanics, post-surgical assessment revealed that stimulation was associated with a
reduction in speed, step and stride length, and an increase in gait variability.
Given the limitations of clinical assessment in PD patients, we studied the motor
response to LD using inertial-based 3D kinematic analysis. Seventeen PD patients at the
stage of motor complications undergoing pre-surgery evaluation were studied. IMUassisted
3D kinematics detected motor alterations as early as 20 minutes after levodopa
administration, earlier than the gold-standard clinical evaluation using the MDS-UPDRS
part III, suggesting that kinematic analysis using wearable devices can detect motor
alterations related to treatment more comprehensively than the MDS-UPDRS III.
After establishing the frequency and risk factors for FOG, we selected PD STN-DBS
patients presenting FOG in the best functional (score item 3.11 ≥2 on
MedicationON/Stimulation ON condition) to assess the response of FOG LD and different
stimulation frequencies (130 Hz and 60 Hz). 17 patients were included in this crosssectional
study, and evaluated in five different therapeutic conditions:
MedicationOFF/StimulationOFF; MedicationOFF/StimulationON; MedicationON/StimulationOFF and MedicationON/StimulationON. Besides the clinical and
kinematic evaluation of gait a model for automatic FOG detection was applied to these
patients. At a cohort level, compared to MedOFF/StimOFF, the number of FOG episodes
was significantly reduced in the MedONStimON 130Hz condition. A high variability in
individual responses to LD or stimulation was observed. While approximately 29% of
patients worsened their FOG with LD and were rescued by STN-DBS, about 18% presented
the reverse pattern. No significant differences were observed in the number of FOG
episodes between different stimulation frequencies, but gait variability emerged as the
strongest kinematic dimension associated with FOG. Automatic FOG detection showed a
good correlation with clinical FOG metrics across all conditions tested.
The present work provides evidence that FOG is a common symptom after STNDBS,
with its prevalence increasing over time. Patients with higher disease severity and
older age at the time of surgery appear to have a higher risk of developing negative axial
outcomes. With the role of a levodopa challenge test (LCT) being recently questioned as a
predictor of axial outcomes, we show that the response to LD of specific kinematic gait
metrics may be better correlated with FOG outcomes than the overall motor response. We
also demonstrated that stimulation and LD may impact gait biomechanics differently.
In patients with post-surgery FOG in the best-functional condition, we have shown
that FOG is mostly therapy-resistant but partially improved by stimulation and medication.
Nonetheless, this response is inferior to the pre-surgery response to LD, suggesting that
disease progression may play a role in the emergence of this post-surgery FOG. The clinical
and kinematic heterogeneity in FOG responses to LD and stimulation (including frequency)
should be clinically considered, and an extensive evaluation with LD and stimulation testing
should be offered to patients with post-surgery FOG. 3D-kinematic gait analysis can be a
powerful instrument to identify FOG episodes, study gait phenotypes, and clarify the circuit
mechanisms of FOG.
Resumo Sintomas axiais, incluindo comprometimento da marcha, freezing (FOG) e instabilidade postural, são sintomas comuns em pacientes com doença de Parkinson (PD). Eles são encontrados nos estágios iniciais da doença, e sua frequência e gravidade aumentam com a progressão da doença, levando à perda de mobilidade, independência, um aumento no risco de quedas e uma diminuição na qualidade de vida. Embora nos estagios inicias o FOG seja tipicamente responsivo à terapia com levodopa (LD) os sintomas axiais geralmente são menos sensíveis à LD quando comparados com os sintomas apendiculares, como rigidez, bradicinesia e tremor. A Estimulação Cerebral Profunda do Núcleo Subtalâmico (STN-DBS) é um tratamento bem estabelecido para pacientes com PD com complicações motoras (MC). Embora o STN-DBS tenha mostrado benefícios a longo prazo para sinais apendiculares, flutuações motoras, discinesias e qualidade de vida, sua eficácia em abordar sinais axiais, incluindo FOG, é mais controversa. Alguns estudos indicaram que a estimulação pode melhorar a marcha e o FOG, especialmente a curto prazo, mas com uma diminuiçao do benefício a longo prazo. Outros estudos mostraram que os sintomas axiais permaneceram inalterados ou pioraram após a cirurgia de STN-DBS. Além disso, os fatores preditivos, clínicos e demográficos, dos resultados da marcha e do FOG após o STN-DBS não estão bem estabelecidos. A optimizaça terapeutica dos doentes que apresentam FOG apos cirurgia de estimulacao cerebral profunda constitui um desafio terapeutico. Paradigmas alternativos de estimulação, como a estimulação de baixa frequência (LFS), foram tentados para melhorar o FOG pós-cirúrgico, contud, nem todos os estudos foram capazes de reproduzir os mesmos resultados. Nesta tese, o nosso primeiro objectivo foi estabelecer a frequência e identificar os fatores de risco para o desenvolvimento de FOG e alteracoes da marhca pós-cirúrgicas. de 109 pacientes com PD submetidos a STN-DBS com um acompanhamento de 8 anos foram coletados retrospectivamente. A sobrevida a 8 anos e a frequência de marcos de incapacidade foram avaliadas. Mostramos que quedas (73% dos pacientes) e freezing (47% dos pacientes) foram os marcos mais precoces e frequentemente observados, ocorrendo em 40,4 ± 25,4 e 39,6 ± 28,4 meses, respectivamente. Demência, alucinações e institucionalização surgiram mais tarde e foram menos frequentes, com uma relação temporal entre a presença de marcos de incapacidade e morte sendo constatada. Pontuaçoe mais altas na MDS-UPDRS parte II na condiçao medicaçao-OFF e idade mais avançada a data da cirurgia estavam associados a um maior risco de quedas e FOG. Dezoito pacientes com PD submetidos a STN-DBS foram avaliados précirúrgicamente e acompanhados durante 18 meses apos a cirurgia. Marcha e FOG foram avaliados sob diferentes condições. A estimulação mostrou uma melhora não significativa na severidade da marcha em condições de OFF-medicação, mas uma piora não significativa na condição de ON-medicação. A estimulação reduziu a gravidade do FOG em condições de OFF-medicação, mas não teve impacto na gravidade em ON-medicaçao. Um aumento na frequência tanto de alteracoes da marcha quanto do FOG na melhor condição funcional também foi observado. A gravidade do FOG após 18 meses da cirurgia foi melhor correlacionada com a resposta pré-operatória à LD de métricas cinemáticas do que com a resposta do MDS-UDRS-III. Em relação aos efeitos da estimulação e LD na biomecânica da marcha, a avaliação pós-cirúrgica revelou que a estimulação foi associada a uma redução na velocidade, comprimento de passo e passada, e um aumento na variabilidade da marcha. Diante das limitações da avaliação clínica em pacientes com PD, estudamos a resposta motora à LD usando análise cinemática 3D baseada em inércia. Dezessete pacientes com PD no estágio de complicações motoras foram estudados no pré-cirúrgico. A cinemática 3D assistida por IMU detectou alterações motoras tão cedo quanto 20 minutos após a administração de levodopa, mais cedo do que a avaliação clínica padrão usando o MDS-UPDRS parte III, sugerindo que a análise cinemática usando dispositivos vestíveis pode detectar alterações motoras relacionadas ao tratamento de forma mais abrangente do que o MDS-UPDRS III. Após estabelecer a frequência e os fatores de risco para o FOG, selecionamos pacientes com PD submetidos a STN-DBS que apresentavam FOG na melhor condição funcional (score de item 3.11 ≥2 na condição de MedicaçãoON/EstimulaçãoON) para avaliar a resposta do FOG ao LD e diferentes frequências de estimulação (130 Hz e 60 Hz). Dezessete pacientes foram incluídos neste estudo transversal e avaliados em cinco condições terapêuticas diferentes: MedicaçãoOFF/EstimulaçãoOFF; MedicaçãoOFF/EstimulaçãoON; MedicaçãoON/EstimulaçãoOFF e MedicaçãoON/EstimulaçãoON . Além da avaliação clínica e cinemática da marcha, um modelo de detecção automática de FOG foi aplicado a esses pacientes. A nível de grupo, comparado a MedicaçãoOFF/EstimulaçãoOFF, o número de episódios de FOG foi significativamente reduzido na condição MedicaçãoON/EstimulaçãoON 130 Hz. Observamos uma alta variabilidade nas respostas individuais à LD ou estimulação. Enquanto aproximadamente 29% dos pacientes pioraram do FOG com LD e foram resgatados pelo STN-DBS, cerca de 18% apresentaram o padrão reverso. Não foram observadas diferenças significativas no número de episódios de FOG entre diferentes frequências de estimulação, mas a variabilidade da marcha emergiu como a dimensão cinemática mais forte associada ao FOG. A detecção automática de FOG mostrou uma boa correlação com métricas clínicas de FOG em todas as condições testadas. O presente trabalho fornece evidências de que FOG é um sintoma comum após STN-DBS, com sua prevalência aumentando ao longo do tempo. Pacientes com maior gravidade da doença e idade mais avançada no momento da cirurgia parecem ter um risco maior de desenvolver resultados axiais negativos. Com o papel do teste de desafio com levodopa (LCT) recentemente questionado como preditor de resultados axiais, mostramos que a resposta ao LD de métricas cinemáticas específicas da marcha pode estar melhor correlacionada com os resultados do FOG do que a resposta motora global. Também demonstramos que a estimulação e o LD podem impactar de forma diferente a biomecânica da marcha. Em pacientes com FOG pós-cirúrgico na condição funcional melhor, mostramos que o FOG é em sua maioria resistente à terapia, mas parcialmente melhorado por estimulação e medicação. No entanto, essa resposta é inferior à resposta ao LD pré-cirúrgico, sugerindo que a progressão da doença pode ter um papel no surgimento desse FOG pós-cirúrgico. A heterogeneidade clínica e cinemática nas respostas ao FOG ao LD e estimulação (incluindo frequência) devem ser consideradas clinicamente, e uma avaliação extensiva com LD e testes de estimulação deve ser oferecida a pacientes com FOG pós-cirúrgico. A análise cinemática 3D da marcha pode ser um instrumento poderoso para identificar episódios de FOG, estudar fenótipos da marcha e esclarecer os mecanismos do circuito do FOG.
Resumo Sintomas axiais, incluindo comprometimento da marcha, freezing (FOG) e instabilidade postural, são sintomas comuns em pacientes com doença de Parkinson (PD). Eles são encontrados nos estágios iniciais da doença, e sua frequência e gravidade aumentam com a progressão da doença, levando à perda de mobilidade, independência, um aumento no risco de quedas e uma diminuição na qualidade de vida. Embora nos estagios inicias o FOG seja tipicamente responsivo à terapia com levodopa (LD) os sintomas axiais geralmente são menos sensíveis à LD quando comparados com os sintomas apendiculares, como rigidez, bradicinesia e tremor. A Estimulação Cerebral Profunda do Núcleo Subtalâmico (STN-DBS) é um tratamento bem estabelecido para pacientes com PD com complicações motoras (MC). Embora o STN-DBS tenha mostrado benefícios a longo prazo para sinais apendiculares, flutuações motoras, discinesias e qualidade de vida, sua eficácia em abordar sinais axiais, incluindo FOG, é mais controversa. Alguns estudos indicaram que a estimulação pode melhorar a marcha e o FOG, especialmente a curto prazo, mas com uma diminuiçao do benefício a longo prazo. Outros estudos mostraram que os sintomas axiais permaneceram inalterados ou pioraram após a cirurgia de STN-DBS. Além disso, os fatores preditivos, clínicos e demográficos, dos resultados da marcha e do FOG após o STN-DBS não estão bem estabelecidos. A optimizaça terapeutica dos doentes que apresentam FOG apos cirurgia de estimulacao cerebral profunda constitui um desafio terapeutico. Paradigmas alternativos de estimulação, como a estimulação de baixa frequência (LFS), foram tentados para melhorar o FOG pós-cirúrgico, contud, nem todos os estudos foram capazes de reproduzir os mesmos resultados. Nesta tese, o nosso primeiro objectivo foi estabelecer a frequência e identificar os fatores de risco para o desenvolvimento de FOG e alteracoes da marhca pós-cirúrgicas. de 109 pacientes com PD submetidos a STN-DBS com um acompanhamento de 8 anos foram coletados retrospectivamente. A sobrevida a 8 anos e a frequência de marcos de incapacidade foram avaliadas. Mostramos que quedas (73% dos pacientes) e freezing (47% dos pacientes) foram os marcos mais precoces e frequentemente observados, ocorrendo em 40,4 ± 25,4 e 39,6 ± 28,4 meses, respectivamente. Demência, alucinações e institucionalização surgiram mais tarde e foram menos frequentes, com uma relação temporal entre a presença de marcos de incapacidade e morte sendo constatada. Pontuaçoe mais altas na MDS-UPDRS parte II na condiçao medicaçao-OFF e idade mais avançada a data da cirurgia estavam associados a um maior risco de quedas e FOG. Dezoito pacientes com PD submetidos a STN-DBS foram avaliados précirúrgicamente e acompanhados durante 18 meses apos a cirurgia. Marcha e FOG foram avaliados sob diferentes condições. A estimulação mostrou uma melhora não significativa na severidade da marcha em condições de OFF-medicação, mas uma piora não significativa na condição de ON-medicação. A estimulação reduziu a gravidade do FOG em condições de OFF-medicação, mas não teve impacto na gravidade em ON-medicaçao. Um aumento na frequência tanto de alteracoes da marcha quanto do FOG na melhor condição funcional também foi observado. A gravidade do FOG após 18 meses da cirurgia foi melhor correlacionada com a resposta pré-operatória à LD de métricas cinemáticas do que com a resposta do MDS-UDRS-III. Em relação aos efeitos da estimulação e LD na biomecânica da marcha, a avaliação pós-cirúrgica revelou que a estimulação foi associada a uma redução na velocidade, comprimento de passo e passada, e um aumento na variabilidade da marcha. Diante das limitações da avaliação clínica em pacientes com PD, estudamos a resposta motora à LD usando análise cinemática 3D baseada em inércia. Dezessete pacientes com PD no estágio de complicações motoras foram estudados no pré-cirúrgico. A cinemática 3D assistida por IMU detectou alterações motoras tão cedo quanto 20 minutos após a administração de levodopa, mais cedo do que a avaliação clínica padrão usando o MDS-UPDRS parte III, sugerindo que a análise cinemática usando dispositivos vestíveis pode detectar alterações motoras relacionadas ao tratamento de forma mais abrangente do que o MDS-UPDRS III. Após estabelecer a frequência e os fatores de risco para o FOG, selecionamos pacientes com PD submetidos a STN-DBS que apresentavam FOG na melhor condição funcional (score de item 3.11 ≥2 na condição de MedicaçãoON/EstimulaçãoON) para avaliar a resposta do FOG ao LD e diferentes frequências de estimulação (130 Hz e 60 Hz). Dezessete pacientes foram incluídos neste estudo transversal e avaliados em cinco condições terapêuticas diferentes: MedicaçãoOFF/EstimulaçãoOFF; MedicaçãoOFF/EstimulaçãoON; MedicaçãoON/EstimulaçãoOFF e MedicaçãoON/EstimulaçãoON . Além da avaliação clínica e cinemática da marcha, um modelo de detecção automática de FOG foi aplicado a esses pacientes. A nível de grupo, comparado a MedicaçãoOFF/EstimulaçãoOFF, o número de episódios de FOG foi significativamente reduzido na condição MedicaçãoON/EstimulaçãoON 130 Hz. Observamos uma alta variabilidade nas respostas individuais à LD ou estimulação. Enquanto aproximadamente 29% dos pacientes pioraram do FOG com LD e foram resgatados pelo STN-DBS, cerca de 18% apresentaram o padrão reverso. Não foram observadas diferenças significativas no número de episódios de FOG entre diferentes frequências de estimulação, mas a variabilidade da marcha emergiu como a dimensão cinemática mais forte associada ao FOG. A detecção automática de FOG mostrou uma boa correlação com métricas clínicas de FOG em todas as condições testadas. O presente trabalho fornece evidências de que FOG é um sintoma comum após STN-DBS, com sua prevalência aumentando ao longo do tempo. Pacientes com maior gravidade da doença e idade mais avançada no momento da cirurgia parecem ter um risco maior de desenvolver resultados axiais negativos. Com o papel do teste de desafio com levodopa (LCT) recentemente questionado como preditor de resultados axiais, mostramos que a resposta ao LD de métricas cinemáticas específicas da marcha pode estar melhor correlacionada com os resultados do FOG do que a resposta motora global. Também demonstramos que a estimulação e o LD podem impactar de forma diferente a biomecânica da marcha. Em pacientes com FOG pós-cirúrgico na condição funcional melhor, mostramos que o FOG é em sua maioria resistente à terapia, mas parcialmente melhorado por estimulação e medicação. No entanto, essa resposta é inferior à resposta ao LD pré-cirúrgico, sugerindo que a progressão da doença pode ter um papel no surgimento desse FOG pós-cirúrgico. A heterogeneidade clínica e cinemática nas respostas ao FOG ao LD e estimulação (incluindo frequência) devem ser consideradas clinicamente, e uma avaliação extensiva com LD e testes de estimulação deve ser oferecida a pacientes com FOG pós-cirúrgico. A análise cinemática 3D da marcha pode ser um instrumento poderoso para identificar episódios de FOG, estudar fenótipos da marcha e esclarecer os mecanismos do circuito do FOG.
Descrição
Palavras-chave
Deep Brain Stimulation Gait