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Estudo do efeito antiproliferativo de complexos de Vanádio (IV) em células tumorais
Publication . Filipe, Beatriz Guerreiro; Fernandes, Maria Alexandra
O cancro é a segunda maior causa de morte a nível mundial e o número de novos doentes oncológicos continua a subir. Apesar das novas e melhores terapêuticas que têm surgido ao longo dos anos, continua a ser necessário encontrar novos fármacos que possuam uma maior especificidade para as células tumorais e que consigam ultrapassar a resistência adquirida pelas células cancerígenas aos agentes quimioterapêuticos utilizados atualmente.
Assim, neste trabalho foi estudado o potencial antiproliferativo de novos complexos com centro metálico de Vanádio (IV) e o mecanismo de ação dos complexos mais promissores.
Foram realizados ensaios de citotoxicidade nas linhas tumorais HCT116, HCT116-DoxR e A2780, e em fibroblastos humanos (culturas 2D). Estes ensaios demonstraram um maior potencial citotóxico dos compostos V22, V26 e Y em células HCT116-DoxR, sendo os seus valores de IC50 de 0,1613; 0,1701 e 1,260, respetivamente. Estes resultados de citotoxicidade podem ser correlacionados com a elevada internalização dos compostos V22 e V26 e com a menor internalização do composto Y pelas células HCT116-DoxR.
Em ensaios de citotoxicidade em esferoides (culturas 3D) de células HCT116-DoxR, os compostos V22, V26 e Y demonstraram valores de IC50 aproximadamente 22x, 18x e 9x, respetivamente, superiores relativamente aos ensaios com linhas celulares em monocamada (2D).
Verificou-se que estes três complexos induzem morte celular através das vias de apoptose e autofagia, nomeadamente através da produção de ROS, sendo que o composto V26 induz a via apoptótica intrínseca e o composto V22 a via extrínseca. Relativamente ao composto Y, seriam necessários mais ensaios para compreender melhor o seu mecanismo de morte celular. Estes compostos não demonstraram interferir com o ciclo celular, nem com o processo de migração celular, não apresentando potencial citostático nem pro-/anti-metastático. Nos ensaios in vivo, com embriões de galinha, apenas o composto V26 demonstrou algum potencial anti-angiogénico após 24h de exposição.
Exploiting Co(III)-Cyclopentadienyl Complexes To Develop Anticancer Agents
Publication . Franco Machado, João; Cordeiro, Sandra; Duarte, Joana N.; Costa, Paulo J.; Mendes, Paulo J.; Garcia, Maria Helena; Baptista, Pedro V.; Fernandes, Alexandra R.; Morais, Tânia S.; DCV - Departamento de Ciências da Vida; UCIBIO - Applied Molecular Biosciences Unit; ACS - American Chemical Society
In recent years, organometallic complexes have attracted much attention as anticancer therapeutics aiming at overcoming the limitations of platinum drugs that are currently marketed. Still, the development of half-sandwich organometallic cobalt complexes remains scarcely explored. Four new cobalt(III)-cyclopentadienyl complexes containing N,N-heteroaromatic bidentate, and phosphane ligands were synthesized and fully characterized by elemental analysis, spectroscopic techniques, and DFT methods. The cytotoxicity of all complexes was determined in vitro by the MTS assay in colorectal (HCT116), ovarian (A2780), and breast (MDA-MB-231 and MCF-7) human cancer cell lines and in a healthy human cell line (fibroblasts). The complexes showed high cytotoxicity in cancer cell lines, mostly due to ROS production, apoptosis, autophagy induction, and disruption of the mitochondrial membrane. Also, these complexes were shown to be nontoxic in vivo in an ex ovo chick embryo yolk sac membrane (YSM) assay.
Avaliação de complexos metálicos de Cobre (Cu(II)) e de Platina (Pt(II)) como agentes antiproliferativos em células tumorais
Publication . Marques, Cristiana de Jesus Rodrigues; Fernandes, Maria Alexandra
O cancro é uma doença complexa e devastadora que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, caracterizada pelo crescimento descontrolado de células anormais no organismo. A quimioterapia é um dos tratamentos mais comuns para o cancro, consistindo na administração de agentes químicos que visam destruir as células cancerígenas ou inibir o seu crescimento.
Dentro dos agentes químicos, os complexos metálicos têm despertado o interesse na investigação médica, pois mostram elevado potencial como agentes quimioterapêuticos eficazes, devido às suas propriedades únicas que permitem a combinação com diversos ligandos existindo uma maior seletividade no ataque às células malignas, minimizando o impacto nas células saudáveis. Este avanço representa uma promissora perspetiva para o tratamento do cancro, em busca de alternativas mais eficazes, menos tóxicas e que evitem o aparecimento de resistências.
Neste trabalho, vários complexos de cobre (Cu(II)) e de platina (Pt(II)) foram testados em termos de atividade antiproliferativa em culturas 2D de carcinoma colorretal, carcinoma colorretal resistente à doxorrubicina, carcinoma do ovário e em fibroblastos primários humanos.
Entre os complexos testados, os complexos Cu1a, Cu1b e Pt1a mostram-se como os mais promissores com maiores índices de seletividade para as células de carcinoma de colorretal resistente à doxorrubicina (HCT116doxR; IC50 de 0,239, 0,290 e 0,683 respetivamente). Os resultados revelam que estes complexos são capazes de internalizar nas células HCT116doxR ao fim de 3h levando à formação de ROS com consequente alteração do potencial de membrana mitocondrial e indução de morte celular programada pela via apoptótica intrínseca e por autofagia. Estes complexos interferem ainda na progressão do ciclo celular com formação de células senescentes, conseguem clivar o DNA plasmídico através de mecanismos oxidativos e interagir com a albumina sérica bovina (BSA). Verificou-se ainda que os três complexos atrasam o processo de migração celular, mas apenas o complexo Pt1a parece ter algum efeito na retardação da neovascularização.
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Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Programa de financiamento
3599-PPCDT
Número da atribuição
PTDC/QUI-QIN/0146/2020