In vivo amelioration of AGE-associated haLlmarkS by tranScriptional modulation

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Effect of senolytic anti-aging compounds in Down syndrome-driven senescence

Publication . Silva, Raquel Alves da; Logarinho, Elsa; Gontijo, Alisson

RESUMO:A Síndrome de Down é uma doença caracterizada por uma trissomia do cromossoma 21 (T21), com milhares de novos casos reportados todos os anos. Com o desenvolvimento da tecnologia e da medicina, a esperança de vida destes pacientes tem vindo a aumentar, tornando evidente uma manifestação prematura de características e patologias do envelhecimento. A aneuploidia – um número anómalo de cromossomas que resulta de uma incorreta segregação dos cromossomas durante a divisão celular – tem sido correlacionada com várias características celulares do envelhecimento, incluindo a senescência. A acumulação de células senescentes ao longo da idade está na base do desenvolvimento de patologias do envelhecimento. Como tal, a senescência poderá também contribuir para o envelhecimento prematuro em T21. Contudo, até ao presente, não existe uma análise quantitativa da senescência em T21 ao longo da idade. Neste estudo usámos culturas de fibroblastos humanos de dadores saudáveis e com T21 de diferentes idades e fizemos uma análise quantitativa de vários marcadores de senescência. Observámos que todos os marcadores indicam um aumento do número de células senescentes em culturas de T21 em comparação com controlos saudáveis de idade semelhante. Para além disso, existe uma acumulação de senescência em T21 com o avanço da idade, e acelerada em comparação com controlos saudáveis. Estabelecida esta prevalência de senescência em T21, questionámos se o uso de senolíticos – compostos que eliminam células senescentes de forma seletiva – se revelaria eficaz neste contexto de T21. Assim, testámos uma combinação dos senolíticos Dasatinib e Quercetina. Observámos que este tratamento diminuiu a quantidade de células senescentes em culturas de T21, para níveis semelhantes aos dos respetivos controlos saudáveis. No entanto, verificou-se uma diminuição da taxa proliferativa das culturas controlo e de T21, o que sugere que o tratamento ainda requer ajustes em termos de concentração e duração. Em sumário, este estudo não só demonstra que existe uma acumulação de senescência em T21, mas também que essa acumulação é prevalente ao longo da idade e em comparação com controlos saudáveis. Adicionalmente, este estudo fornece uma prova de conceito para o potencial uso terapêutico de senolíticos na prevenção de características prematuras de envelhecimento associadas à trissomia 21.

2021-03-18Dissertação de mestrado

Acesso aberto

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Entidade financiadora

Fundação para a Ciência e a Tecnologia

Programa de financiamento

9471 - RIDTI

Número da atribuição

PTDC/BIA-CEL/31120/2017