Striatal activity and synaptic features underlying dystonic muscle contraction.

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Striatal activity and synaptic features underlying dystonic muscle contraction

Publication . Colucas, Raquel; Barros, Filipa França de; Pereira, Daniela

Resumo: A distonia é uma doença do movimento caracterizada por contrações musculares involuntárias e intermitentes, que levam a movimentos e posturas anormais. A distonia DYT1 é a forma hereditária mais comum e é causada por uma mutação no gene TOR1A. Apesar da sua causa genética bem definida, a distonia DYT1 apresenta uma baixa penetrância (~30%). Como resultado, surgiu o conceito de "second hit", sugerindo que fatores ambientais adicionais podem ser necessários para desencadear a manifestação da distonia. Embora tenham sido feitos progressos significativos na compreensão da distonia, a sua fisiopatologia exata ainda não está clara. Os gânglios da base, particularmente o estriado, desempenham um papel fundamental no controlo dos movimentos voluntários. Supõe-se que um desequilíbrio entre as vias direta e indireta possa levar às contrações musculares anormais. No entanto, os mecanismos subjacentes não são bem compreendidos. Alterações na plasticidade sináptica estriatal e na complexidade dendrítica dos MSNs foram relatadas em modelos animais de dystonia. No entanto, nenhum estudo examinou diferenças específicas entre as vias. Este projeto tem como objetivo determinar a plasticidade estrutural estriatal num modelo de ratinho de distonia DYT1, antes e 12 semanas após um "second hit" (compressão do nervo ciático) conhecido por induzir movimentos semelhantes à distonia. Utilizando imagens confocais de alta resolução, analisámos a morfologia dendrítica das D1-MSNs marcados com EYFP, por injeção retro-orbital de AAV9.Ef1.DIO.EYFP em ratinhos D1-Cre cruzados com ratinhos DYT1 e com os respectivos controlos (WT). As reconstruções 3D das imagens confocais dos D1-MSNs permitiram a quantificação detalhada dos parâmetros dendríticos, nomeadamente análise 3D de Sholl, o comprimento total das dendrites, o número de dendrites, os pontos de ramificação, a retilineidade e o volume do soma. Os nossos resultados mostram que, embora o efeito da mutação DYT1 na complexidade dendrítica não tenha atingido significância estatística, houve um aumento do volume do soma nos ratinhos DYT1 em comparação com os controlos WT, 12 semanas após a compressão do nervo ciático. Estes resultados sugerem que a disfunção da torsinaA, em combinação com um “second hit”, afeta a plasticidade estrutural das D1-MSNs. O nosso estudo fornece novas informações sobre as anomalias morfológicas nas D1-MSNs associadas à distonia DYT1.

2025-07-17Dissertação de mestrado

Acesso embargado

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Entidade financiadora

Fundação para a Ciência e a Tecnologia

Programa de financiamento

3599-PPCDT

Número da atribuição

2022.02008.PTDC