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Publicação
GLYCOVID-19: unravelling the impact of glycosylation and therapeutics in SARS-CoV-2 infection
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Resumo(s)
In early 2020, the emergence of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) caused a widespread pandemic. In response to its rapid transmission and mortality rates, extensive research focused on developing therapies and vaccines to limit SARS-CoV-2 infection, treat patients, and alleviate the burden on healthcare systems.
Among the mechanisms studied was the impact of glycosylation in SARS-CoV-2 infection, a post-translational modification involved in many biological processes, including pathogen-host interactions. In SARS-CoV-2 infection glycans may facilitate the initial viral attachment prior to ACE2 binding, and act as “shields” masking viral immunogenic epitopes, affecting both immune responses and vaccines’ effectivity. Glycans are often terminated by sialic acid, a carbohydrate involved in host-pathogen interplay, can serve as receptor or co-receptor for viral entry. Thus, this thesis aimed to investigate the role of sialylation in SARS-CoV-2 infection.
To assess sialyation impacted on viral entry it was used a hyposialylated cell model, obtained through GNE knockout. Our findings showed that cellular sialylation acts as a restricting factor against SARS-CoV-2 infection. Additionally, we aimed to unveil whether sialic acids presented potential as a disease severity biomarker in pregnant individuals, a vulnerable population with a heightened mortality and morbidity risk after infection. The sialylation analysis of pregnant Individuals’ plasma demonstrated increased sialic acid levels post-vaccination com-pared to natural infection.
We also systematically reviewed the therapeutic value of convalescent plasma (CP) ad-ministered to hospitalized COVID-19 patients. Our results demonstrated CP administration as safe, improving mortality rates and reducing the viral load. Concurrently, an anti-STn mono-clonal antibody was characterized to assess its application as a therapeutical agent for glycosylation-related disorders, such as cancer.
Altogether, this thesis’ work contributes to further the understanding of sialylation in viral infections and in the immune response of vulnerable populations, while assessing potential therapeutic approaches.
Em 2020, o Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (SARS-CoV-2) provocou uma pandemia devido à sua elevada transmissão. Em resposta, os seus mecanismos de infeção foram investigados para desenvolver vacinas capazes de reduzir a sua infecciosidade e terapias eficazes no tratamento dos doentes, aliviando a sobrecarga dos sistemas de saúde. Um dos mecanismos estudados na infeção por SARS-CoV-2 foi o envolvimento da glicosilação, visto modular interações celulares com agentes patogénicos. Nesta infeção, os glicanos podem facilitar a ancoragem viral e atuar como “escudos” que cobrem epitopos imunogénicos virais, afetando as respostas imunitárias e a eficácia das vacinas. Os glicanos são frequentemente terminados por ácido siálico, um hidrato de carbono envolvido na interação com agente patogénicos, pode servir de recetor ou co-recetor para a entrada viral. Para se investigar o papel da sialilação na entrada viral, foi utilizado um modelo celular hiposialilado obtido através do knockout do gene GNE. Os resultados mostraram que a sialilação celular atua como um fator restritivo contra a infeção viral. Adicionalmente, foi avaliado o potencial dos ácidos siálicos como biomarcadores de severidade da infeção em grávidas, uma população vulnerável com risco acrescido de mortalidade e morbilidade após infeção viral. A análise do plasma de grávidas demonstrou um aumento dos níveis de ácidos siálicos após vacinação em comparação com infeção natural. Também foi analisada sistematicamente a administração de plasma convalescente (PC) a pacientes hospitalizados com doença de Coronavírus-2019 (COVID-19). Os resultados demonstraram a sua administração como segura, melhorando as taxas de mortalidade e reduzindo a carga viral nos doentes. Complementarmente, foi caracterizado um anticorpo monoclonal para sialil Tn (STn) com o intuito de avaliar a sua aplicação como agente terapêutico para doenças relacionadas com a glicosilação como o cancro. Em suma, o trabalho desta tese contribuiu para realçar a importância da sialilação em infeções virais e na resposta imunitária de populações vulneráveis, simultaneamente avaliando potenciais abordagens terapêuticas.
Em 2020, o Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (SARS-CoV-2) provocou uma pandemia devido à sua elevada transmissão. Em resposta, os seus mecanismos de infeção foram investigados para desenvolver vacinas capazes de reduzir a sua infecciosidade e terapias eficazes no tratamento dos doentes, aliviando a sobrecarga dos sistemas de saúde. Um dos mecanismos estudados na infeção por SARS-CoV-2 foi o envolvimento da glicosilação, visto modular interações celulares com agentes patogénicos. Nesta infeção, os glicanos podem facilitar a ancoragem viral e atuar como “escudos” que cobrem epitopos imunogénicos virais, afetando as respostas imunitárias e a eficácia das vacinas. Os glicanos são frequentemente terminados por ácido siálico, um hidrato de carbono envolvido na interação com agente patogénicos, pode servir de recetor ou co-recetor para a entrada viral. Para se investigar o papel da sialilação na entrada viral, foi utilizado um modelo celular hiposialilado obtido através do knockout do gene GNE. Os resultados mostraram que a sialilação celular atua como um fator restritivo contra a infeção viral. Adicionalmente, foi avaliado o potencial dos ácidos siálicos como biomarcadores de severidade da infeção em grávidas, uma população vulnerável com risco acrescido de mortalidade e morbilidade após infeção viral. A análise do plasma de grávidas demonstrou um aumento dos níveis de ácidos siálicos após vacinação em comparação com infeção natural. Também foi analisada sistematicamente a administração de plasma convalescente (PC) a pacientes hospitalizados com doença de Coronavírus-2019 (COVID-19). Os resultados demonstraram a sua administração como segura, melhorando as taxas de mortalidade e reduzindo a carga viral nos doentes. Complementarmente, foi caracterizado um anticorpo monoclonal para sialil Tn (STn) com o intuito de avaliar a sua aplicação como agente terapêutico para doenças relacionadas com a glicosilação como o cancro. Em suma, o trabalho desta tese contribuiu para realçar a importância da sialilação em infeções virais e na resposta imunitária de populações vulneráveis, simultaneamente avaliando potenciais abordagens terapêuticas.
Descrição
Palavras-chave
SARS-CoV-2 sialylation pregnancy convalescent plasma STn