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Publicação
TOWARDS THERAPEUTIC APPROACHES FOR HUMAN GLYCOSYLATION DISORDERS FROM TRANSCRIPTOMIC AND IMMUNOLOGICAL CHARACTERIZATION TO PATIENT-CENTRED OUTCOMES RESEARCH
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 7.86 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Glycosylation is a post-translational modification that occurs ubiquitously in the human
body and essential for all biological and physiological body functions. An impaired or altered
glycosylation process affects homeostasis, leading to diseases like congenital disorders of
glycosylation (CDG), cancer and immunological disbalance.
This thesis focuses on two glycosylation disorders, namely the ultra-rare
phosphomannomutase 2 (PMM2)-CDG and the low incident triple negative breast cancer
(TNBC). These complex, long-term conditions are associated with fundamental challenges,
poor patient outcomes and reduced well-being. In this context, patient-centric research
constitutes an opportunity to generate inclusive methodologies and meaningful results
answering urgent community needs.
The aim of this thesis was to implement a public involvement framework and devise
patient-oriented research on community-identified topics. Using a comprehensive approach
of transcriptomics and validation techniques, this thesis validates patient-derived fibroblasts
as a cellular model to study immunopathology, given the scarcity of other models, particularly
in PMM2-CDG. This work allowed to proceed with further studies to unveil the mechanisms
behind immunological involvement in PMM2-CDG, encompassing highly impactful and life-
threatening manifestations. Glycosylation-related mechanistic defects were identified,
specifically, dysregulated immune receptor downstream signalling and immune effectors,
highlighting potential therapeutic targets and interconnections with other affected systems.
Importantly, patient-reported outcomes measures that evaluate health related quality of life
for specific PMM2-CDG symptoms were identified and analysed. This is a contribution to an
urgent need that can aid in future clinical research stages, enabling the accurate measurement
of targeted therapeutic benefits of investigational drugs. Lastly, using a methodology based in
three different models, the role of a glycan epitope was characterized in TNBC which correlates
with disease aggressiveness, contributing to patient stratification and the potential
development of more targeted therapies. xiv
In conclusion, this thesis illustrates the benefits of adopting patient-centric approaches
in research, combining scientific progress in unexplored and urgent topics with desired and
meaningful research outcomes for the community.
A glicosilação é uma modificação pós-translacional que ocorre ubiquamente no corpo humano e é essencial para todas as funções biológicas e fisiológicas do corpo. Um processo de glicosilação deficiente ou alterado afecta a homeostase, conduzindo a doenças como as doenças congénitas da glicosilação (CDG), o cancro e desequilíbrio imunológico. Esta tese centra-se em duas doenças da glicosilação, nomeadamente a doença ultra-rara fosfomanomutase 2 (PMM2)-CDG e o cancro da mama triplo-negativo (TNBC), com baixa incidência. Estas doenças complexas e de longa duração estão associadas a desafios fundamentais, a maus resultados clinicos para os doentes e a um menor bem-estar. Neste contexto, a investigação centrada no doente constitui uma oportunidade para gerar metodologias inclusivas e resultados significativos que respondam a necessidades urgentes da comunidade. O objetivo desta tese foi implementar uma framework de envolvimento público e conceber investigação orientada para os doentes sobre tópicos identificados pela comunidade. Utilizando uma abordagem abrangente de transcriptómica e técnicas de validação, esta tese valida os fibroblastos derivados de doentes como um modelo celular para estudar imunopatologias, dada a escassez de outros modelos, particularmente em PMM2- CDG. Este trabalho permitiu prosseguir com estudos adicionais para desvendar os mecanismos subjacentes ao envolvimento imunológico em PMM2-CDG, que abrange manifestações altamente impactantes e potencialmente fatais. Foram identificados defeitos mecanisticos relacionados com a glicosilação, especificamente, uma sinalização a jusante de um receptor imunologico desregulada bem como os seus efectores imunitários, destacando potenciais alvos terapêuticos e interconexões com outros sistemas afectados. É importante salientar que foram identificados e analisados patient-reported outcome measures que medem a qualidade de vida relacionada com a saúde para sintomas específicos de PMM2-CDG. Esta é uma contribuição para uma necessidade urgente que pode ajudar em futuras fases de investigação clínica, permitindo a medição exacta dos benefícios terapêuticos específicos dos medicamentos em investigação. Por último, utilizando uma metodologia baseada em três modelos diferentes, foi caracterizado o papel de um epítopo de glicano no TNBC que se correlaciona com a agressividade da doença, contribuindo para a estratificação dos doentes e para o potencial desenvolvimento de terapias mais direccionadas. Em conclusão, esta tese ilustra os benefícios da adoção de abordagens centradas no doente na investigação, combinando o progresso científico em tópicos inexplorados e urgentes com resultados de investigação desejados e significativos para a comunidade.
A glicosilação é uma modificação pós-translacional que ocorre ubiquamente no corpo humano e é essencial para todas as funções biológicas e fisiológicas do corpo. Um processo de glicosilação deficiente ou alterado afecta a homeostase, conduzindo a doenças como as doenças congénitas da glicosilação (CDG), o cancro e desequilíbrio imunológico. Esta tese centra-se em duas doenças da glicosilação, nomeadamente a doença ultra-rara fosfomanomutase 2 (PMM2)-CDG e o cancro da mama triplo-negativo (TNBC), com baixa incidência. Estas doenças complexas e de longa duração estão associadas a desafios fundamentais, a maus resultados clinicos para os doentes e a um menor bem-estar. Neste contexto, a investigação centrada no doente constitui uma oportunidade para gerar metodologias inclusivas e resultados significativos que respondam a necessidades urgentes da comunidade. O objetivo desta tese foi implementar uma framework de envolvimento público e conceber investigação orientada para os doentes sobre tópicos identificados pela comunidade. Utilizando uma abordagem abrangente de transcriptómica e técnicas de validação, esta tese valida os fibroblastos derivados de doentes como um modelo celular para estudar imunopatologias, dada a escassez de outros modelos, particularmente em PMM2- CDG. Este trabalho permitiu prosseguir com estudos adicionais para desvendar os mecanismos subjacentes ao envolvimento imunológico em PMM2-CDG, que abrange manifestações altamente impactantes e potencialmente fatais. Foram identificados defeitos mecanisticos relacionados com a glicosilação, especificamente, uma sinalização a jusante de um receptor imunologico desregulada bem como os seus efectores imunitários, destacando potenciais alvos terapêuticos e interconexões com outros sistemas afectados. É importante salientar que foram identificados e analisados patient-reported outcome measures que medem a qualidade de vida relacionada com a saúde para sintomas específicos de PMM2-CDG. Esta é uma contribuição para uma necessidade urgente que pode ajudar em futuras fases de investigação clínica, permitindo a medição exacta dos benefícios terapêuticos específicos dos medicamentos em investigação. Por último, utilizando uma metodologia baseada em três modelos diferentes, foi caracterizado o papel de um epítopo de glicano no TNBC que se correlaciona com a agressividade da doença, contribuindo para a estratificação dos doentes e para o potencial desenvolvimento de terapias mais direccionadas. Em conclusão, esta tese ilustra os benefícios da adoção de abordagens centradas no doente na investigação, combinando o progresso científico em tópicos inexplorados e urgentes com resultados de investigação desejados e significativos para a comunidade.
Descrição
Palavras-chave
People-centric research Glycosylation PMM2-CDG Triple-negative breast cancer Immunological involvement Patient-reported outcomes