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Publicação
Engineering an LTTM-polymeric-drug formulation for osteoarthritis treatment
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 4.76 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Osteoarthritis (OA) is a common degenerative joint disease, a major cause of disability glob-
ally, whose economic burden is substantial, thus requiring effective treatments to reduce its
burden and improve patients’ quality of life. In this context, the main strategy here followed
was the use of Low Transition Temperature Mixtures (LTTMs) to incorporate drugs and biopol-
ymer(s) already prescribed in OA therapeutics (e.g.: non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs) and hyaluronic acid (HA), the main component of joints lubricant - synovial fluid), in
such a way that it can improve their efficiency, overcome their limitations, and reduce the ap-
proval-time needed to reach the market.
LTTMs are particularly promising to enhance drugs' bioavailability and to be used as con-
trolled delivery systems, especially upon combination with biomaterials, such as polymers.
Hence, the main scope of this thesis was to provide an innovative therapeutic approach com-
bining the following features:
i. LTTM constituents with beneficial properties for OA therapy. Different LTTM compositions
were designed, developed, and characterized envisioning added synergetic action in OA ther-
apy.
ii. Increased NSAIDs bioavailability. Selected LTTMs were studied to identify the most prom-
ising LTTM+NSAID combinations concerning this feature.
iii. Compatibility towards the inclusion of selected biopolymers. An injectable formulation
was designed and characterized envisioning the inclusion of selected biopolymers in the same
LTTM media used to enhance the bioavailability of NSAIDs.
iv. Viability for intra-articular administration. The designed formulation was studied aiming
to validate proper features for the intended application.
v.
In vivo therapeutic potential for OA. The developed injectable was evaluated in a post-
traumatic OA rat model.
Briefly, glycerol:sorbitol (GS) emerged as a promising lubricant LTTM, improved celecoxib’s
(CEX) solubility and was compatible with HA, rendering an alternative to conventional physio-
logic solutions. GS+HA combination yielded a stable, injectable gel mimicking synovial fluid
properties, further enhanced CEX bioavailability and modulated its release kinetics. In vivo, the
HA+GS+CEX formulation effectively reduced pain and inflammation while distinctively inhibit-
ing cartilage and bone degradation, contrarily to HA or HA+CEX alone.
Overall, this work allowed to develop a product prototype assembling two therapeutic
agents individually approved for OA therapy in a unique formulation with improved therapeu-
tic potential and convenience (2-in-1). An injectable formulation with the accomplished fea-
tures is not yet available in the market and such a product is of high social and economic
interest.
A artrose ou osteoartrose (OA) é uma doença articular degenerativa, uma das principais causas de incapacidade a nível mundial, e o seu encargo económico é considerável. Assim, é impreterível encontrar tratamentos eficientes que possam reduzir as limitações da doença e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Neste contexto, a principal estratégia delineada consistiu no uso de LTTMs (misturas de baixa temperatura de transição) para incorporar fár- macos e biopolímeros(s) já aplicados na terapêutica da OA (ex: anti-inflamatórios não esteroi- des (AINEs) e ácido hialurónico (HA), o principal agente lubrificante das articulações - líquido sinovial), de forma a melhorar a sua eficiência, diminuir as suas limitações e reduzir o tempo necessário para chegar ao mercado. Os LTTMs são particularmente promissores no aumento da biodisponibilidade dos fárma- cos e para sistemas de libertação controlada, especialmente quando combinados com bioma- teriais, como polímeros. Nesse sentido, o principal objetivo desta tese foi desenvolver uma abordagem terapêutica inovadora com as seguintes características: i) LTTMs com propriedades benéficas para a terapia de OA. Diferentes composições de LTTMs foram delineadas, desenvolvidas e caracterizadas, visando uma ação sinérgica adicional na terapia da OA; ii) Aumento da biodisponibilidade dos AINEs. LTTMs selecionados foram estudados em ter- mos da combinação de LTTM+AINE mais promissora para essa funcionalidade; iii) Compatibilidade para inclusão de biopolímeros selecionados. Uma formulação injetável foi desenvolvida e caracterizada visando a inclusão de biopolímeros selecionados no meio de LTTM usado para aumentar a biodisponibilidade dos AINEs; iv) Viabilidade para administração intra-articular. A formulação desenvolvida foi estudada de forma a validar propriedades adequadas à aplicação pretendida; xx v) Potencial terapêutico in vivo para OA. O injetável obtido foi avaliado num modelo de ratazana com OA pós-traumática. Resumidamente, o LTTM de glicerol:sorbitol (GS) emergiu como lubrificante promissor, au- mentou a solubilidade do celecoxibe (CEX), e foi compatível com HA, potenciando uma alter- nativa às soluções fisiológicas convencionais. A combinação GS+HA resultou num gel injetável estável, que mimetiza as propriedades do líquido sinovial, aumenta ainda mais a biodisponi- bilidade do CEX e modela a cinética de libertação. In vivo, a formulação HA+GS+CEX reduziu eficazmente a dor e inflamação, e distinguiu-se pela inibição da destruição óssea e de cartila- gem, não alcançada pelo HA ou HA+CEX sem GS. No geral, o trabalho desenvolvido permitiu obter um protótipo de produto reunindo dois agentes terapêuticos individualmente aprovados para o tratamento da OA, numa formulação única, com potencial terapêutico aprimorado e conveniência (2-em-1). Uma formulação inje- tável com estas características não está ainda disponível no mercado e é de elevado interesse social e económico.
A artrose ou osteoartrose (OA) é uma doença articular degenerativa, uma das principais causas de incapacidade a nível mundial, e o seu encargo económico é considerável. Assim, é impreterível encontrar tratamentos eficientes que possam reduzir as limitações da doença e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Neste contexto, a principal estratégia delineada consistiu no uso de LTTMs (misturas de baixa temperatura de transição) para incorporar fár- macos e biopolímeros(s) já aplicados na terapêutica da OA (ex: anti-inflamatórios não esteroi- des (AINEs) e ácido hialurónico (HA), o principal agente lubrificante das articulações - líquido sinovial), de forma a melhorar a sua eficiência, diminuir as suas limitações e reduzir o tempo necessário para chegar ao mercado. Os LTTMs são particularmente promissores no aumento da biodisponibilidade dos fárma- cos e para sistemas de libertação controlada, especialmente quando combinados com bioma- teriais, como polímeros. Nesse sentido, o principal objetivo desta tese foi desenvolver uma abordagem terapêutica inovadora com as seguintes características: i) LTTMs com propriedades benéficas para a terapia de OA. Diferentes composições de LTTMs foram delineadas, desenvolvidas e caracterizadas, visando uma ação sinérgica adicional na terapia da OA; ii) Aumento da biodisponibilidade dos AINEs. LTTMs selecionados foram estudados em ter- mos da combinação de LTTM+AINE mais promissora para essa funcionalidade; iii) Compatibilidade para inclusão de biopolímeros selecionados. Uma formulação injetável foi desenvolvida e caracterizada visando a inclusão de biopolímeros selecionados no meio de LTTM usado para aumentar a biodisponibilidade dos AINEs; iv) Viabilidade para administração intra-articular. A formulação desenvolvida foi estudada de forma a validar propriedades adequadas à aplicação pretendida; xx v) Potencial terapêutico in vivo para OA. O injetável obtido foi avaliado num modelo de ratazana com OA pós-traumática. Resumidamente, o LTTM de glicerol:sorbitol (GS) emergiu como lubrificante promissor, au- mentou a solubilidade do celecoxibe (CEX), e foi compatível com HA, potenciando uma alter- nativa às soluções fisiológicas convencionais. A combinação GS+HA resultou num gel injetável estável, que mimetiza as propriedades do líquido sinovial, aumenta ainda mais a biodisponi- bilidade do CEX e modela a cinética de libertação. In vivo, a formulação HA+GS+CEX reduziu eficazmente a dor e inflamação, e distinguiu-se pela inibição da destruição óssea e de cartila- gem, não alcançada pelo HA ou HA+CEX sem GS. No geral, o trabalho desenvolvido permitiu obter um protótipo de produto reunindo dois agentes terapêuticos individualmente aprovados para o tratamento da OA, numa formulação única, com potencial terapêutico aprimorado e conveniência (2-em-1). Uma formulação inje- tável com estas características não está ainda disponível no mercado e é de elevado interesse social e económico.
Descrição
Palavras-chave
Osteoarthritis low transition temperature mixtures/deep eutectic systems biopolymers viscosupplementation hyaluronic acid non-steroidal anti-inflammatory drugs