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Publicação
The Different Faces of Ibuprofen-Based Ionic Liquids and Eutectic Systems: Promising Innovative Ionic-Liquid-Based Formulations of an Over-the-Counter Anti-Inflammatory Drug
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
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| 8.08 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
The global goal of the current thesis is to demonstrate the feasibility of the ionic liquids (ILs)
platform to boost “old” drugs efficiency. With this ground, cholinium- and imidazolium-
based ILs were used to formulate pharmaceutically active ILs (API-ILs) and eutectic systems
with ibuprofen (Ibu) as parent active pharmaceutical ingredient (API). The aqueous solubility,
water and simulated biological fluids, of the IBU-based ILs and eutectics relatively to Ibu
neutral and salt form (sodium ibuprofen) were assessed. Jointly, insights into task-specific
fluorinated ILs that reduce the impact of the addition of water upon the IL’s H-bond
acceptance ability, a key factor to obtain functionalized materials to be used in the dissolution
of drugs or biomolecules, were attained. The cytotoxic profiles were characterized for both
IBU-based ILs and eutectics, as well as for the parent API (Ibu), using two human cells lines,
colon carcinoma cells (Caco-2) and hepatocellular carcinoma cells (HepG-2). The
biocompatibility of all Ibu formulations was also evaluated through a hemolytic activity assay.
Moreover, the anti-inflammatory properties of all Ibu formulations, ILs, eutectics, and parent
API, were assessed through the inhibition of bovine serum albumin (BSA) denaturation and
inhibition of cyclooxygenases (COX-1 and COX-2). The assessment of ionicity, through
measurements of density, viscosity, and ionic conductivity, was carried out to evaluate the
formation of ion-pairs or clusters that enhance membrane permeation. In the end, an in vitro
skin permeation assay was attained through Skin Parallel Artificial Membrane Permeability
Assays (Skin-PAMPA) to evaluate the Ibu-based ILs and eutectics skin permeability. The
evaluation of the permeation potential allows to guide the design of transdermal drug delivery
systems. The results of this thesis comprise a proof of concept for the feasibility of task-specific
ILs and IL-based eutectics, namely API-ILs and API-based eutectics, in the development of
novel drug delivery systems, and more broadly for biological, biochemical, and
pharmaceutical applications.
O objetivo global da presente tese é demonstrar a viabilidade do uso da plataforma de líquidos iónicos (LIs) para aumentar a eficiência de fármacos “antigos”. Desta forma, LIs à base de colínio e imidazólio foram usados para formular LIs farmacologicamente ativos (API- ILs) e sistemas eutécticos com ibuprofeno (Ibu) como princípio ativo (API) de origem. A solubilidade aquosa, em água e em fluidos biológicos simulados, dos LIs à base de Ibu e eutécticos em relação ao Ibu neutro e na forma de sal (ibuprofeno sódico) foi avaliada. Foram também obtidas informações sobre LIs fluorados que reduzem o impacto da adição de água devido à sua capacidade de aceitação de ligações de hidrogénio, um fator chave para se obter materiais funcionalizados para serem usados na dissolução de fármacos ou biomoléculas. Os perfis citotóxicos foram caracterizados tanto para ILs baseados em Ibu como para os sistemas eutécticos e o API de origem (Ibu), usando duas linhagens de células humanas, células de carcinoma de cólon (Caco-2) e células de carcinoma hepatocelular (HepG-2). A biocompatibilidade de todas as formulações de Ibu também foi avaliada através de um ensaio de atividade hemolítica. As propriedades anti-inflamatórias de todas as formulações de Ibu, ILs, eutéticos e API de origem, foram avaliadas através da inibição da desnaturação da albumina sérica bovina (BSA) e inibição das ciclooxigenases (COX-1 e COX-2). A avaliação da ionicidade através da medição de densidade, viscosidade e condutividade iónica, foi realizada para avaliar a formação de pares iónicos ou aglomerados que poderão aumentar a permeação nas membranas. Por fim, foi realizado um ensaio de permeação cutânea in vitro através do sistema Skin Parallel Artificial Membrane Permeability Assay (Skin-PAMPA) para avaliar a permeabilidade cutânea dos Lis e eutéticos à base de Ibu. A avaliação do potencial de permeação permite orientar a correta formulação de um novo sistema de entrega transdérmica de fármacos. Os resultados desta tese compreendem uma prova de conceito para a viabilidade do uso de LIs e eutécticos baseados em IL, nomeadamente API-ILs e eutécticos baseados em API, no desenvolvimento de novos sistemas de administração de fármacos e, mais amplamente, para aplicações biológicas, bioquímicas e aplicações farmacêuticas.
O objetivo global da presente tese é demonstrar a viabilidade do uso da plataforma de líquidos iónicos (LIs) para aumentar a eficiência de fármacos “antigos”. Desta forma, LIs à base de colínio e imidazólio foram usados para formular LIs farmacologicamente ativos (API- ILs) e sistemas eutécticos com ibuprofeno (Ibu) como princípio ativo (API) de origem. A solubilidade aquosa, em água e em fluidos biológicos simulados, dos LIs à base de Ibu e eutécticos em relação ao Ibu neutro e na forma de sal (ibuprofeno sódico) foi avaliada. Foram também obtidas informações sobre LIs fluorados que reduzem o impacto da adição de água devido à sua capacidade de aceitação de ligações de hidrogénio, um fator chave para se obter materiais funcionalizados para serem usados na dissolução de fármacos ou biomoléculas. Os perfis citotóxicos foram caracterizados tanto para ILs baseados em Ibu como para os sistemas eutécticos e o API de origem (Ibu), usando duas linhagens de células humanas, células de carcinoma de cólon (Caco-2) e células de carcinoma hepatocelular (HepG-2). A biocompatibilidade de todas as formulações de Ibu também foi avaliada através de um ensaio de atividade hemolítica. As propriedades anti-inflamatórias de todas as formulações de Ibu, ILs, eutéticos e API de origem, foram avaliadas através da inibição da desnaturação da albumina sérica bovina (BSA) e inibição das ciclooxigenases (COX-1 e COX-2). A avaliação da ionicidade através da medição de densidade, viscosidade e condutividade iónica, foi realizada para avaliar a formação de pares iónicos ou aglomerados que poderão aumentar a permeação nas membranas. Por fim, foi realizado um ensaio de permeação cutânea in vitro através do sistema Skin Parallel Artificial Membrane Permeability Assay (Skin-PAMPA) para avaliar a permeabilidade cutânea dos Lis e eutéticos à base de Ibu. A avaliação do potencial de permeação permite orientar a correta formulação de um novo sistema de entrega transdérmica de fármacos. Os resultados desta tese compreendem uma prova de conceito para a viabilidade do uso de LIs e eutécticos baseados em IL, nomeadamente API-ILs e eutécticos baseados em API, no desenvolvimento de novos sistemas de administração de fármacos e, mais amplamente, para aplicações biológicas, bioquímicas e aplicações farmacêuticas.
Descrição
Palavras-chave
Ionic Liquids Eutectic Systems Ibuprofen Solubility Cytotoxicity Haemolytic Activity