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Publicação
Aminal Guanidine-Based Molecules: Synthesis and Application
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
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Orientador(es)
Resumo(s)
Cernumidine is a natural alkaloid found in Solanum cernuum Vell leaves in Brazil. Its unique structure
includes an unprecedented hybrid aminal system and a guanidine functionality, giving it a unique 2-
aminopyrrolidine-1-carboxamidine core with four consecutive C-N bonds.
Attempts to synthesize cernumidine used a proposed biosynthetic pathway involving L-arginine
and L-Proline decarboxylation. However, L-Arg coupling failed, and only (±)-Cernumidine (22%) and
analogues were achieved using the L-Pro approach.
An enantioselective approach from L-proline using the Curtius rearrangement to forge the aminal
core was envisioned.
However, racemization was observed after isocyanate trapping by diverse organometallic reagents,
and computational studies were carried out to unveil the racemization pathway. The reaction
enantioselectivity may be controlled by coordination with the N-Boc protecting group and product
stability.
The ferulic moiety of cernumidine was installed using a Heck reaction. Similarly to the Grignard
addition, changes relative to the starting material were observed. Which may result from the two new
stereogenic centers that were formed during the migratory insertion step. A possible formation of
heteroenergetic diastereomers and Pd-coordination groups at the phenyl ring may contribute to the
observed ee changes.
N-Boc removal was challenging due to aminal instability under acidic conditions, but researchers
overcame this by conducting the reaction in the presence of AlMe3. Guanylation then prepared
Cernumidine (1) in a 12% yield over seven steps with 70% ee, along with eight other analogues (11-55%).
The resulting compounds showed anti-inflammatory properties in lipopolysaccharide-stimulated
human THP1 cells, with good activity observed in those with a guanidine core and electron-donating
groups. These compounds may be promising candidates for further development as anti-inflammatory
agents.
A Cernumidina é um alcaloide natural encontrado nas folhas de Solanum cernuum Vell no Brasil. A sua estrutura única inclui um sistema aminal híbrido sem precedentes e uma funcionalidade de guanidina, conferindo-lhe um núcleo de 2-amino-1-carboxamidina pirrolidina com quatro ligações C-N consecutivas. As tentativas de sintetizar a cernumidina utilizaram uma via biossintética proposta envolvendo a descarboxilação de L-arginina e L-prolina. No entanto, o acoplamento de L-Arg falhou e (±)-cernumidina (22%) foi obtida utilizando a abordagem de L-Pro. Uma abordagem enantiosseletiva a partir de L-prolina utilizando o rearranjo de Curtius para forjar o núcleo aminal foi idealizada. No entanto, observou-se racemização após a captura do isocianato por diversos reagentes organometálicos, e foram realizados estudos computacionais para desvendar a via de racemização. A enantiosseletividade da reação pode ser controlada por coordenação com o grupo protetor N-Boc e a estabilidade do produto. A unidade ferúlica da cernumidina foi instalada utilizando uma reação de Heck. Da mesma forma que na adição de Grignard, foram observadas alterações em relação ao material de partida. Isto pode resultar dos dois novos centros estereogénicos formados durante a etapa de inserção migratória. Uma possível formação de diastereoisómeros heteroenergéticos e coordenação do Pd com grupos no anel fenil pode contribuir para as alterações de ee observadas. A remoção do N-Boc foi desafiadora devido à instabilidade aminal em condições ácidas, mas foi ultrapassada conduzindo a reação na presença de AlMe3. A guanilação preparou então a cernumidina (1) em um rendimento de 12% em sete etapas com 70% de ee, juntamente com outros oito análogos (11-55%). Os compostos resultantes mostraram propriedades anti-inflamatórias em células humanas THP1 estimuladas por lipopolissacarídeos, com boa atividade observada naqueles com um núcleo de guanidina e grupos doadores de eletrões. Esses compostos podem ser candidatos promissores para o desenvolvimento adicional como agentes anti-inflamatórios.
A Cernumidina é um alcaloide natural encontrado nas folhas de Solanum cernuum Vell no Brasil. A sua estrutura única inclui um sistema aminal híbrido sem precedentes e uma funcionalidade de guanidina, conferindo-lhe um núcleo de 2-amino-1-carboxamidina pirrolidina com quatro ligações C-N consecutivas. As tentativas de sintetizar a cernumidina utilizaram uma via biossintética proposta envolvendo a descarboxilação de L-arginina e L-prolina. No entanto, o acoplamento de L-Arg falhou e (±)-cernumidina (22%) foi obtida utilizando a abordagem de L-Pro. Uma abordagem enantiosseletiva a partir de L-prolina utilizando o rearranjo de Curtius para forjar o núcleo aminal foi idealizada. No entanto, observou-se racemização após a captura do isocianato por diversos reagentes organometálicos, e foram realizados estudos computacionais para desvendar a via de racemização. A enantiosseletividade da reação pode ser controlada por coordenação com o grupo protetor N-Boc e a estabilidade do produto. A unidade ferúlica da cernumidina foi instalada utilizando uma reação de Heck. Da mesma forma que na adição de Grignard, foram observadas alterações em relação ao material de partida. Isto pode resultar dos dois novos centros estereogénicos formados durante a etapa de inserção migratória. Uma possível formação de diastereoisómeros heteroenergéticos e coordenação do Pd com grupos no anel fenil pode contribuir para as alterações de ee observadas. A remoção do N-Boc foi desafiadora devido à instabilidade aminal em condições ácidas, mas foi ultrapassada conduzindo a reação na presença de AlMe3. A guanilação preparou então a cernumidina (1) em um rendimento de 12% em sete etapas com 70% de ee, juntamente com outros oito análogos (11-55%). Os compostos resultantes mostraram propriedades anti-inflamatórias em células humanas THP1 estimuladas por lipopolissacarídeos, com boa atividade observada naqueles com um núcleo de guanidina e grupos doadores de eletrões. Esses compostos podem ser candidatos promissores para o desenvolvimento adicional como agentes anti-inflamatórios.
Descrição
Palavras-chave
Cernumidine aminals acemization Curtius rearrangement Heck reaction dynamic kinetic resolution