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Publicação
Biodegradable Magneto-Luminescent Mesoporous Nanoparticles As New Nanobiomedical Tools In Cancer Treatment
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 20.57 MB | Adobe PDF |
Resumo(s)
Colorectal cancer (CRC) is the 3rd most common type of cancer worldwide and 2nd in
mortality rate, accounting to 1.93 million cases and 916 000 deaths just in 2020. The
development of CRC targeted therapies has been a hot topic in recent medical forums and
among researchers, with the demand for non-invasive approaches, like oral ones, capable of
preserving their therapeutic properties from administration to local action drastically
increasing in the last decade. Its body location makes CRC a usually silent disease, whose
commonly later detection and action usually lead to severe aggravations and even death.
Targetability, drugs' resistance and toxicity of the said therapies are thus three of the key
points for the development of effective therapies. On the other hand, the presence of cancerassociated
bacterial infections and inflammations has been positively correlated with low
treatment success rates and associated complications, with bacterial infections being
particularly damaging in gastric and colorectal cancer. Some of the metabolites/toxins of
these opportunistic bacteria have been linked to tumorigenesis and CRC drug-resistance. A
conjoint therapy capable of addressing both CRC and associated bacteria, where drug
preservation, null secondary toxicity and targetability are ensured.
In light of the above-mentioned, herein we cover the synthesis of a new magnetofluorescent
nanotherapy against both CRC and associated bacterial strains, going from the
synthesis of sustainable, biocompatible, biodegradable and cheap nanocomposite particles
(NANO3) to the testing of its dual drug cargo and delivery capacities, magneto-fluorescent
properties and later assessment of its combined antibacterial and anti-tumor activity. The
successful synthesis of new anti-CA IX targeting inhibitor as potential directing agent is also
covered as a cheaper alternative to the commonly used and expensive antibodies. From an
antimicrobial point of view, NANO3 showed significant activity against CRC-related bacterial
strains, with their intrinsic magnetic properties potentiating a hyperthermia-assisted pH responsive release and antimicrobial therapy. The combined release of an antibiotic (i.e.,
ofloxacin) and an anti-tumor drug (i.e., doxorubicin) showed no hinderance on the activity of
both active drugs. Accordingly, NANO3 anti-tumoral activity, arising solely from the loaded
doxorubicin, was conserved and competitive to that of the free model drug. Targetability was
conferred by successfully functionalizing of NANO3 with anti-EGFR and and/or anti-CA IX,
the later favoring higher NANO3 uptake in HCT-116 cell line. A proof-of-concept oral
delivery was also simulated, where a dual Eudragit® enteric coating successfully protected
NANO3 formulations from stomachal and small intestine conditions, selectively dispensing it
in colon environment and potentiating their use in a future anti-CRC oral therapy.
In this thesis an optimization of a luminescent antimicrobial activity assay specific for
nanoparticles was also carried out along with the evaluation of other cyanine-based
antimicrobial scaffolds for a potential biomedical and food-based application.
O cancro colorrectal (CRC) é o 3º tipo de cancro mais comum a nível mundial e o 2º na taxa de mortalidade, contabilizando 1,93 milhões de casos e 916 000 mortes apenas em 2020. O desenvolvimento de terapias orientadas para CRC tem sido um tema recorrente no meio médico e entre investigadores, tendo a procura de abordagens não invasivas, tais como as orais, capazes de preservar as suas propriedades terapêuticas desde a administração até à acção local, aumentado drasticamente na última década. A sua localização corporal faz do CRC uma doença geralmente silenciosa, cuja detecção e acção tardias conduzem a agravamentos do quadro clinico ou mesmo à morte. A capacidade de carga, a resistência dos medicamentos e a toxicidade das referidas terapias são assim três dos pontos-chave para o desenvolvimento de terapias eficazes. Por outro lado, a presença de infecções e inflamações bacterianas associadas ao cancro têm sido positivamente correlacionadas com baixas taxas de sucesso de tratamento e ao aumento de complicações, com particular impacto prejudicial em situações de cancro gástrico e colorrectal. Alguns dos metabolitos/toxinas destas bactérias oportunistas têm sido ligados à tumorigenese e à resistência aos medicamentos em CRC. Uma terapia conjunta capaz de tratar tanto CRC como as bactérias associadas, onde a preservação do medicamento, a toxicidade secundária nula e a capacidade de carga são asseguradas. Tendo em conta o acima mencionado, na presente tese detalha-se a síntese de uma nova nanoterapia magneto-fluorescente tanto contra CRC como contra estirpes bacterianas associadas. Indo assim, desde a síntese de partículas nanocompósitas sustentáveis, biocompatíveis, biodegradáveis e baratas (NANO3) até à dupla carga e entrega de medicamentos; bem como da avaliação das suas propriedades magneto-fluorescentes até à sua actividade antibacteriana e antitumoral combinada. A síntese bem-sucedida do novo inibidor de CA IX como potencial agente dirigente é também coberta como uma alternativa mais barata aos anticorpos normalmente utilizados. De um ponto de vista antimicrobiano, NANO3 mostrou uma actividade significativa contra estirpes bacterianas relacionadas com CRC, com as suas propriedades magnéticas intrínsecas potenciando uma libertação pHresponsiva, assistida por hipertérmia, e por fim a uma terapia antimicrobiana. A libertação combinada de um antibiótico (i.e.,, ofloxacina) e de um medicamento anti-tumoral (i.e., doxorubicina) não levou a qualquer redução da actividade de ambos os medicamentos. Assim, a actividade anti-tumoral de NANO3, proveniente unicamente da doxorubicina carregada, foi conservada e competitiva em relação à do medicamento livre. A capacidade de atuar especificamente sobre células de CRC foi conferida pela funcionalização das NANO3 com anti-EGFR e / ou anti-CA IX, o último dos quais favorecendo uma maior internalização de NANO3 na linha celular HCT-116. Foi também simulada uma prova de conceito de uma toma oral, onde um revestimento entérico duplo de Eudragit® protegeu com sucesso as formulações de NANO3 das condições estomacais e do intestino delgado, dispensando-o selectivamente em ambiente de cólon e potenciando a sua utilização numa futura terapia oral anti-CRC. Na presente tese foi também realizada uma optimização de um ensaio de actividade antimicrobiana luminescente específico para nanopartículas, juntamente com a avaliação de outros substratos antimicrobianos à base de cianina para uma potencial aplicação biomédica e alimentar.
O cancro colorrectal (CRC) é o 3º tipo de cancro mais comum a nível mundial e o 2º na taxa de mortalidade, contabilizando 1,93 milhões de casos e 916 000 mortes apenas em 2020. O desenvolvimento de terapias orientadas para CRC tem sido um tema recorrente no meio médico e entre investigadores, tendo a procura de abordagens não invasivas, tais como as orais, capazes de preservar as suas propriedades terapêuticas desde a administração até à acção local, aumentado drasticamente na última década. A sua localização corporal faz do CRC uma doença geralmente silenciosa, cuja detecção e acção tardias conduzem a agravamentos do quadro clinico ou mesmo à morte. A capacidade de carga, a resistência dos medicamentos e a toxicidade das referidas terapias são assim três dos pontos-chave para o desenvolvimento de terapias eficazes. Por outro lado, a presença de infecções e inflamações bacterianas associadas ao cancro têm sido positivamente correlacionadas com baixas taxas de sucesso de tratamento e ao aumento de complicações, com particular impacto prejudicial em situações de cancro gástrico e colorrectal. Alguns dos metabolitos/toxinas destas bactérias oportunistas têm sido ligados à tumorigenese e à resistência aos medicamentos em CRC. Uma terapia conjunta capaz de tratar tanto CRC como as bactérias associadas, onde a preservação do medicamento, a toxicidade secundária nula e a capacidade de carga são asseguradas. Tendo em conta o acima mencionado, na presente tese detalha-se a síntese de uma nova nanoterapia magneto-fluorescente tanto contra CRC como contra estirpes bacterianas associadas. Indo assim, desde a síntese de partículas nanocompósitas sustentáveis, biocompatíveis, biodegradáveis e baratas (NANO3) até à dupla carga e entrega de medicamentos; bem como da avaliação das suas propriedades magneto-fluorescentes até à sua actividade antibacteriana e antitumoral combinada. A síntese bem-sucedida do novo inibidor de CA IX como potencial agente dirigente é também coberta como uma alternativa mais barata aos anticorpos normalmente utilizados. De um ponto de vista antimicrobiano, NANO3 mostrou uma actividade significativa contra estirpes bacterianas relacionadas com CRC, com as suas propriedades magnéticas intrínsecas potenciando uma libertação pHresponsiva, assistida por hipertérmia, e por fim a uma terapia antimicrobiana. A libertação combinada de um antibiótico (i.e.,, ofloxacina) e de um medicamento anti-tumoral (i.e., doxorubicina) não levou a qualquer redução da actividade de ambos os medicamentos. Assim, a actividade anti-tumoral de NANO3, proveniente unicamente da doxorubicina carregada, foi conservada e competitiva em relação à do medicamento livre. A capacidade de atuar especificamente sobre células de CRC foi conferida pela funcionalização das NANO3 com anti-EGFR e / ou anti-CA IX, o último dos quais favorecendo uma maior internalização de NANO3 na linha celular HCT-116. Foi também simulada uma prova de conceito de uma toma oral, onde um revestimento entérico duplo de Eudragit® protegeu com sucesso as formulações de NANO3 das condições estomacais e do intestino delgado, dispensando-o selectivamente em ambiente de cólon e potenciando a sua utilização numa futura terapia oral anti-CRC. Na presente tese foi também realizada uma optimização de um ensaio de actividade antimicrobiana luminescente específico para nanopartículas, juntamente com a avaliação de outros substratos antimicrobianos à base de cianina para uma potencial aplicação biomédica e alimentar.
Descrição
Palavras-chave
CRC opportunistic bacteria magneto-fluorescence biodegradable and biocompatible nanoparticles sustainable