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Publicação
GENOMICS OF NONTUBERCULOUS MYCOBACTERIA (NTM): DEVELOPMENT OF A LABORATORY TOOL FOR RAPID AND PRE- CISE DIAGNOSIS AND SURVEILLANCE OF NTM INFECTIONS
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
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| 5.46 MB | Adobe PDF |
Orientador(es)
Resumo(s)
In Portugal, the impact of nontuberculous mycobacteria (NTM), which are responsible for
emerging diseases worldwide, is still unknown, and it is imperative to improve epidemiolog-
ical surveillance and knowledge of antimicrobial resistance.
The main goal of this dissertation was to understand the dynamics of NTM infections in Por-
tugal and improve their monitoring. Despite not being a notifiable disease, the data available
at the LNR-TB between 2014 and 2024 showed that species belonging to the Mycobacterium
avium (MAC) and Mycobacterium abscessus (MABC) complexes were the main culprits.
To enhance our genomic knowledge of these most prevalent complexes, we used whole ge-
nome sequencing (WGS) studies. The genetic characterisation and identification of resistance
markers of the MABC isolates showed a progressive acquisition of resistance to different drugs
in vivo and allowed us to identify "dominant circulating clones", which are associated with a
worse prognosis, high resistance and cross-border dissemination.
With regard to the MAC isolates, genomic analysis made it possible to discriminate between
species, subspecies and lineages, suggesting a possible need for taxonomic revision within the
complex. Analysis of the resistance profiles revealed differences between species and subspe-
cies, which reinforces the importance of accurate identification for appropriate therapeutic ap-
proaches.
In the final chapter, we intend to develop an amplicon methodology to identify and discrimi-
nate between MABC and MAC species and detect resistance mutations directly in clinical sam-
ples. Once optimised, this approach could be integrated into clinical practice, allowing for a
more accurate and personalised diagnosis, reducing the time needed to make therapeutic de-
cisions.
This study was a pioneer in the application of WGS in NTM surveillance in Portugal, reinforces
the need to implement a mandatory reporting system and demonstrates the importance of
integrating genomic approaches into laboratory routine to improve the diagnosis and treat-
ment of NTM infections.
Em Portugal, o impacto das micobactérias não tuberculosas (MNT), responsáveis por doença emergente a nível mundial, ainda é desconhecido, sendo imperativo melhorar a sua vigilância epidemiológica e conhecimento sobre resistência antimicrobiana. O principal objetivo desta dissertação foi compreender a dinâmica das infeções por MNT em Portugal e melhorar a sua monitorização. Embora não sendo uma doença de notificação obri- gatória, os dados disponíveis no LNR-TB entre 2014 e 2024, permitiram verificar que as espé- cies pertencentes aos complexos Mycobacterium avium (MAC) e Mycobacterium abscessus (MABC) foram as principais responsáveis por doença. Para aprofundar o conhecimento genómico destes complexos mais prevalentes, recorremos a estudos de sequenciação total do genoma (WGS). A caracterização genética, e identificação de marcadores de resistência, dos isolados de MABC mostraram aquisição progressiva de resis- tência a diferentes fármacos in vivo e permitiram identificar "clones circulantes dominantes", que estão associados a um pior prognóstico, elevada resistência e disseminação transfrontei- riça. Relativamente aos isolados de MAC, a análise genómica permitiu discriminar espécies, sub- espécies e linhagens, sugerindo uma possível necessidade de revisão taxonómica dentro do complexo. A análise dos perfis de resistência, revelou diferenças entre espécies e subespécies, o que reforça a importância de uma identificação precisa para abordagens terapêuticas ade- quadas. No capítulo final, pretendemos desenvolver uma metodologia de amplicões para identificação e discriminação de espécies de MABC e MAC, e deteção de mutações de resistência, direta- mente nas amostras clínicas. Uma vez otimizada, esta abordagem poderá ser integrada na prá- tica clínica, permitindo um diagnóstico mais preciso e personalizado, reduzindo o tempo para a tomada de decisões terapêuticas. Este estudo foi pioneiro na aplicação do WGS à vigilância de MNT em Portugal, reforça a necessidade da implementação de um sistema de notificação obrigatória, e demonstra a im- portância de integrar abordagens genómicas na rotina laboratorial para melhorar o diagnós- tico e o tratamento das infeções por MNT.
Em Portugal, o impacto das micobactérias não tuberculosas (MNT), responsáveis por doença emergente a nível mundial, ainda é desconhecido, sendo imperativo melhorar a sua vigilância epidemiológica e conhecimento sobre resistência antimicrobiana. O principal objetivo desta dissertação foi compreender a dinâmica das infeções por MNT em Portugal e melhorar a sua monitorização. Embora não sendo uma doença de notificação obri- gatória, os dados disponíveis no LNR-TB entre 2014 e 2024, permitiram verificar que as espé- cies pertencentes aos complexos Mycobacterium avium (MAC) e Mycobacterium abscessus (MABC) foram as principais responsáveis por doença. Para aprofundar o conhecimento genómico destes complexos mais prevalentes, recorremos a estudos de sequenciação total do genoma (WGS). A caracterização genética, e identificação de marcadores de resistência, dos isolados de MABC mostraram aquisição progressiva de resis- tência a diferentes fármacos in vivo e permitiram identificar "clones circulantes dominantes", que estão associados a um pior prognóstico, elevada resistência e disseminação transfrontei- riça. Relativamente aos isolados de MAC, a análise genómica permitiu discriminar espécies, sub- espécies e linhagens, sugerindo uma possível necessidade de revisão taxonómica dentro do complexo. A análise dos perfis de resistência, revelou diferenças entre espécies e subespécies, o que reforça a importância de uma identificação precisa para abordagens terapêuticas ade- quadas. No capítulo final, pretendemos desenvolver uma metodologia de amplicões para identificação e discriminação de espécies de MABC e MAC, e deteção de mutações de resistência, direta- mente nas amostras clínicas. Uma vez otimizada, esta abordagem poderá ser integrada na prá- tica clínica, permitindo um diagnóstico mais preciso e personalizado, reduzindo o tempo para a tomada de decisões terapêuticas. Este estudo foi pioneiro na aplicação do WGS à vigilância de MNT em Portugal, reforça a necessidade da implementação de um sistema de notificação obrigatória, e demonstra a im- portância de integrar abordagens genómicas na rotina laboratorial para melhorar o diagnós- tico e o tratamento das infeções por MNT.
Descrição
Palavras-chave
Nontuberculous mycobacteria Mycobaterium avium Mycobacterium abscessus Next generation sequencing antibiotic resistance