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Publicação
Studies of the role of sialyl Lewis X antigen and E selectin ligands in colorectal cancer
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Glycosylation alterations dysregulate multiple biological processes and are a hallmark of cancer, linked
to tumorigenesis and tumour progression. The present study focuses on altered glycosylation in
colorectal cancer (CRC), the third most common cancer worldwide. Increased sialylation and
fucosylation are reported in CRC and associated with malignant tumour features. This increase is translated by upregulation of the sialofucosylated sialyl Lewis X (sLeX) antigen, a ligand of the endothelial E-selectin, having a potential role in metastasis. Thus, overexpressing sLeX antigen may
affect the expression of E-selectin ligands and the invasion capacity of CRC cell lines. Moreover, the effect of increased sLeX antigen expression on tumour cells immunosuppressive strategies has not
been clearly examined so far.
To address these hypotheses, we first characterised the impact on the biology and the glycan profile of sLeX overexpression in CRC cells. The results showed improvement of cell migration and reactivity with E-selectin, upon increased sLeX expression. Then, we identified the glycoproteins
immunoprecipitated with E-selectin by mass spectrometry, and our results revealed neural cell adhesion molecule L1 (L1CAM). Furthermore, we showed that the sLeX antigen overexpression by CRC
cells reduces the maturation profile of dendritic cells (DCs), as inferred by a decreased expression of
the antigen presenting molecule, MHC-II, and the co-stimulatory molecule, CD86.
This thesis is the first to report the L1CAM ability to interact with E-selectin. Since L1CAM is known to
be elevated in cancer and associated with metastasis and progression, this should contribute to better understand its action mechanism. Also, the reduced DCs maturation induced by sLeX expressing CRC
cells, may diminished the capacity to appropriately engage immune response against tumour cells. Overall, these findings contribute to elucidate the role of sLeX antigen and E-selectin ligands on CRC
progression, metastasis and in the tumour immune system escape strategy, proposing potential novel
targets for therapeutic treatments of CRC.
As alterações da glicosilação desregulam múltiplos processos biológicos e são características do cancro, relacionadas com a tumorigénese e progressão tumoral. Este estudo foca-se na glicosilação alterada em cancro colorretal (CRC), o terceiro cancro mais comum no mundo. Um aumento da sialilação e fucosilação foram reportados em CRC e associados com características de tumores malignos. Estas alterações resultaram num incremento da expressão do antigénio sialofucosilado sialil Lewis X (sLeX), um ligando da E-selectina endotelial, tendo potencial na formação de metástases. Assim, a sobreexpressão do antigénio sLeX pode afectar a expressão dos ligandos da E-selectina e a capacidade de invasão de linhas celulares de CRC. Além disso, o efeito da expressão aumentada do antigénio sLeX em estratégias imunossupressoras de células tumorais não foram claramente discutidas até à data. Para responder a estas hipóteses, primeiro caracterizámos o impacto na biologia e no perfil de glicanos da sobreexpressão de sLeX em células de CRC. Os resultados mostraram melhoria na migração celular e na reatividade com a E-selectina quando a expressão de sLeX foi aumentada. Em seguida, identificámos as glicoproteínas imunoprecipitadas com E-selectina por espectrometria de massa, e os nossos resultados revelaram a molécula de adesão das células neurais L1 (L1CAM). Para além disso, mostrámos que a sobreexpressão do antigénio sLeX nas células de CRC reduz o perfil de maturação das células dendríticas (DCs), conforme indicado pela diminuição na expressão da molécula de apresentação de antigénios, MHC-II, e a molécula co-estimuladora, CD86. Esta tese é a primeira a relatar a capacidade de interação da L1CAM com a E-selectina. Como é conhecido que a L1CAM possui uma elevada expressão em cancro e que está associada com metástases e progressão tumoral, estes resultados devem contribuir para melhor compreender o seu mecanismo de ação. Também a redução na maturação das DCs induzida por células de CRC que expressam sLeX pode diminuir a capacidade de iniciar adequadamente a resposta imunológica contra células tumorais. Em geral, estes resultados contribuem para elucidar o papel do antigénio sLeX e dos ligandos de E-selectina na progressão do CRC, na formação de metástases e na estratégia tumoral de evasão do sistema imunológico, propondo novos potenciais alvos para tratamentos terapêuticos para o CRC.
As alterações da glicosilação desregulam múltiplos processos biológicos e são características do cancro, relacionadas com a tumorigénese e progressão tumoral. Este estudo foca-se na glicosilação alterada em cancro colorretal (CRC), o terceiro cancro mais comum no mundo. Um aumento da sialilação e fucosilação foram reportados em CRC e associados com características de tumores malignos. Estas alterações resultaram num incremento da expressão do antigénio sialofucosilado sialil Lewis X (sLeX), um ligando da E-selectina endotelial, tendo potencial na formação de metástases. Assim, a sobreexpressão do antigénio sLeX pode afectar a expressão dos ligandos da E-selectina e a capacidade de invasão de linhas celulares de CRC. Além disso, o efeito da expressão aumentada do antigénio sLeX em estratégias imunossupressoras de células tumorais não foram claramente discutidas até à data. Para responder a estas hipóteses, primeiro caracterizámos o impacto na biologia e no perfil de glicanos da sobreexpressão de sLeX em células de CRC. Os resultados mostraram melhoria na migração celular e na reatividade com a E-selectina quando a expressão de sLeX foi aumentada. Em seguida, identificámos as glicoproteínas imunoprecipitadas com E-selectina por espectrometria de massa, e os nossos resultados revelaram a molécula de adesão das células neurais L1 (L1CAM). Para além disso, mostrámos que a sobreexpressão do antigénio sLeX nas células de CRC reduz o perfil de maturação das células dendríticas (DCs), conforme indicado pela diminuição na expressão da molécula de apresentação de antigénios, MHC-II, e a molécula co-estimuladora, CD86. Esta tese é a primeira a relatar a capacidade de interação da L1CAM com a E-selectina. Como é conhecido que a L1CAM possui uma elevada expressão em cancro e que está associada com metástases e progressão tumoral, estes resultados devem contribuir para melhor compreender o seu mecanismo de ação. Também a redução na maturação das DCs induzida por células de CRC que expressam sLeX pode diminuir a capacidade de iniciar adequadamente a resposta imunológica contra células tumorais. Em geral, estes resultados contribuem para elucidar o papel do antigénio sLeX e dos ligandos de E-selectina na progressão do CRC, na formação de metástases e na estratégia tumoral de evasão do sistema imunológico, propondo novos potenciais alvos para tratamentos terapêuticos para o CRC.
Descrição
Palavras-chave
Colorectal cancer E-selectin sialyl Lewis X metastasis immunomodulation